Afoksolaners un milbemicīna oksīms pret rezistentiem parazītiem

Parazītu rezistence šodien ir viens no lielākajiem izaicinājumiem veterinārmedicīnā. Tā kā tradicionālie attārpošanas līdzekļi zaudē savu efektivitāti pret parazītu populāciju attīstību, veterinārārsti un mājdzīvnieku īpašnieki arvien vairāk pievēršas inovatīviem risinājumiem. Afoxolaner un milbemicīna oksīma košļājamās tabletes ir zinātniski progresīva pieeja rezistentu parazītu apkarošanai suņiem, apvienojot divus darbības mehānismus, kas vienlaikus ir vērsti pret vairāku parazītu ievainojamību.

Izturīgu blusu, ērču un tārpu populāciju parādīšanās ir radījusi steidzamu pieprasījumu pēc farmaceitiskajiem risinājumiem, kas darbojas, izmantojot jaunus ceļus. Šajā visaptverošajā rokasgrāmatā ir pētīts, kā šīs aktīvās sastāvdaļas attiecas uz sarežģītām parazītu populācijām un kāpēc to kombinētais sastāvs piedāvā atšķirīgas priekšrocības mūsdienu parazītu kontroles protokolos.

Ja standarta ārstēšanas metodes tiek izmantotas atkal un atkal, parādās rezistenti parazīti. Tas ļauj dzīvot cilvēkiem, kuriem ir ģenētiskas izmaiņas, kas viņus aizsargā. Šiem izdzīvojušajiem ir bērni, tāpēc ir arvien grūtāk atbrīvoties no veselām grupām. Lietojot afoksolaneru un milbemicīna oksīma košļājamās tabletes kopā, šī problēma tiek atrisināta, darbojoties tā, lai viens otru atbalstītu un samazinātu pretestības veidošanās iespējamību.

Izpratne par pretestības attīstību ārējos parazītos

 

Ārējie parazīti, piemēram, blusas un ērces, ļoti labi spēj apiet standarta indes. Cilvēki, kuri ilgu laiku ir bijuši pakļauti organofosfātiem, piretroīdiem un karbamātiem, ir izveidojuši bioķīmiskus ceļus, kas var atbrīvoties no šīm ķīmiskajām vielām. Afoxolaner darbojas unikālā veidā, koncentrējoties uz gamma-aminosviestskābes (GABA)-hlorīda kanāliem posmkāju nervu sistēmās. Šī izoksazolīna molekula ļoti spēcīgi saistās ar šiem kanāliem bezmugurkaulniekiem, bet ne cilvēkiem, izraisot nekontrolētu nervu ierosmi parazītiem, uz kuriem tā ir vērsta.

Blusu populācijas, kas ir izturīgas pret vecākām insekticīdu klasēm, joprojām var iznīcināt ar afoksolaneru, jo tas ir vērsts uz citu molekulāro mērķi. Viela aptur hlorīda jonu plūsmu vietās, kur citu zāļu klašu pretestības mehānismi neaizsargā. Pētījumi uz vietas ir parādījuši, ka produkti, kuru pamatā ir fipronils un permetrīns{2}}, konsekventi nogalina blusu populācijas, kas iepriekš bija pret tām mazāk uzņēmīgas.

Iekšējo parazītu rezistence un makrocikliskā laktona alternatīvas

 

Sirdstārpi un kuņģa-zarnu trakta nematodes ir kļuvušas izturīgas pret parastajiem prettārpu līdzekļiem. Dažās pasaules daļās āķtārpi un apaļtārpi kļūst mazāk uzņēmīgi pret benzotiazolu. Milbemicīna oksīms ir makrociklisks laktons, kas ir vērsts uz glutamāta-hlorīda kanāliem tārpu nervu un muskuļu šūnās. Tas atšķiras no benzimidazola saistīšanās vietām tubulīna proteīnos, kas arī ir vērstas uz to.

Tārpus, kas ir iemācījušies atbrīvoties no benzimidazola savienojumiem vai tos noārdīt, šajā preparātā esošais milbemicīns efektīvi nogalina. Zāles izraisa parazītu neiromuskulāro šūnu pārpolarizāciju, kas paralizē un nogalina parazītus, izmantojot mehānismu, kas darbojas pat tad, ja parazīti ir iemācījušies pretoties cita veida zālēm. Milbemicīns A3 un A4 ir sajaukti tā, lai maisījums būtu visefektīvākais pret plašu tārpu sugu klāstu.

Divkāršā{0}}mērķa pieeja samazina pretestības atlases spiedienu

 

Ja parazīti vienlaikus tiek pakļauti divām ķīmiskām vielām, kas darbojas dažādos veidos, ir daudz mazāka iespēja, ka tie kļūs izturīgi. Maz ticams, ka parazītam būtu izmaiņas, kas to vienlaikus pasargā gan no GABA-kanālu inhibitoriem, gan no glutamāta-kanālu aktivatoriem. Šī kombinētā pieeja ir labi darbojusies, lai kontrolētu rezistenci dažādos farmaceitiskos lietojumos, sākot no antibiotikām līdz zālēm, kas iznīcina parazītus.

Formulācijas dizains nodrošina, ka abas aktīvās sastāvdaļas katrā ārstēšanas ciklā sasniedz gan ārējos, gan iekšējos parazītus. Tas ir taisnība, pat ja afoksolaners ir vērsts uz ektoparazītiem un milbemicīns ir vērsts uz endoparazītiem. Pētnieki to sauc par "lieku nogalināšanu", kas nozīmē, ka parazītiem, lai dzīvotu, vienlaikus ir jārisina vairāk nekā viens ķīmisks apdraudējums.

Zinot, kā šīs aktīvās sastāvdaļas darbojas molekulārā līmenī, var izskaidrot, kāpēc tās tik labi darbojas kopā, lai iznīcinātu rezistentas parazītu populācijas. Katra ķīmiskā viela izmanto parazītu procesu galvenās nepilnības, kas ļoti atšķiras no zīdītājiem.

Afoksolanera neiroloģiski traucējumi posmkājiem

 

Afoksolaners galvenokārt bloķē GABA{0}}hlorīda kanālus, kas ir būtiski posmkāju nervu sistēmas inhibējošai neirotransmisijai. Normāla GABA saistīšanās ar tā receptoru nosūta hlorīda jonus neironos, lai nomāktu neironu aktivāciju. Šis process tiek apturēts, afoksolaneram saistoties ar kanālu un bloķējot hlorīda jonu plūsmu. Pārmērīga nervu uzliesmojuma dēļ parazīti kļūst hiperaktīvi, bezmērķīgi pārvietojas, kļūst paralizēti un mirst.

Zāles ir ļoti selektīvas, saistās ar posmkāju GABA receptoriem 30 reizes spēcīgāk nekā cilvēka receptori. Šī selektivitātes profila dēļ visām suņu šķirnēm un vecumiem ir laba drošības rezerve.

Farmakokinētiskie testi liecina, ka afoksolaners sasniedz maksimālo līmeni asinīs divu līdz četru stundu laikā pēc iekšķīgas lietošanas. Divu-nedēļu pusperiods-ir arī garš. Šī ilgstošā- audu aizture saglabā pietiekami augstu aizsardzības līmeni, lai starp ikmēneša devām iznīcinātu jauniegūtos parazītus. Tas nodrošina ilgtermiņa-aizsardzību.

Milbemicīna oksīma paralītiskā ietekme uz iekšējiem parazītiem

 

Milbemicīna oksīms atver glutamāta{0}}hlorīda kanālus nematodes nervu un muskuļu šūnās. Atšķirībā no GABA kanāliem glutamāta kanāli ir koncentrēti bezmugurkaulnieku centrālajā nervu sistēmā. Milbemicīns saistās ar šiem kanāliem un palielina hlorīda jonu plūsmu. Tas labvēlīgi uzlādē šūnu membrānu. Tas neļauj parazītu neironiem un muskuļu šūnām reaģēt uz normāliem ierosmes impulsiem.

Šīs slimības paralizētie tārpi nevar palikt saimnieka gremošanas vai asinsrites sistēmā. Kad parazīti ir paralizēti, saimnieks tos nogalina vai izvada ar izkārnījumiem.

Milbemicīns A3 (20%) un A4 (80%) veido savienojumu. Katram no tiem ir nedaudz atšķirīga farmakokinētika. A3 pusperiods ir 1,6 dienas, un maksimums ir no vienas līdz divām stundām. A4 uzsūcas līdzīgi, bet tā pussabrukšanas periods ir 3,3 dienas. Šī kombinācija nodrošina zāļu ātru darbību un aizsargā ilgu laiku pēc devas ievadīšanas.

Molekulārā selektivitāte un drošības apsvērumi

 

Aktīvās sastāvdaļas ļoti labi palīdz izvēlēties parazītus kā mērķus, nevis zīdītāju sistēmas:afoksolanera un milbemicīna oksīma košļājamās tabletes. Suņiem asins-smadzeņu barjera neļauj milbemicīna oksīmam nonākt centrālajā nervu sistēmā, tāpēc tas nevar saistīt ar glutamāta receptoriem zīdītājiem.

Terapeitiskā lietošanā šī molekulārā selektivitāte nozīmē, ka pastāv lielas drošības nepilnības. Toksikoloģiskās pārbaudes, kas veiktas zāļu izstrādes laikā, parādīja, ka tās ir drošas devās, kas ir daudz lielākas nekā ieteicamas terapeitiskai lietošanai.

Mūsdienu veterinārajā parazitoloģijā arvien svarīgāka kļūst integrētas pārvaldības pieejas, kurās tiek izmantota vairāk nekā viena kontroles stratēģija. Šo ideju parāda divu-sastāvdaļu maisījums, kas dod ārstiem vienu medikamentu, kas vienlaikus var tikt galā ar vairākām parazītu problēmām.

 

Visaptverošs pārklājums visos parazītu dzīves posmos

No ārējiem parazītiem, piemēram, blusām, ir grūti atbrīvoties, jo tiem ir gan pieaugušas stadijas, kas dzīvo uz saimniekiem, gan agrīnās stadijas, kas dzīvo apkārtnē. Pieaugušas blusas uz suņa afoksolaners ātri nogalina, pirms tās var dēt olas. Šī pieaugušo nogalināšana aptur seksuālo ciklu, lai vide netiktu piesārņota ar olām, kurām izšķiļas jaunas paaudzes.

Tas, cik ātri blusas tiek nogalinātas, ir ļoti svarīgi, lai pārvaldītu pretestību. Dažu stundu laikā pēc norīšanas blusas iznīcina afoksolanera un milbemicīna oksīma košļājamās tabletes ilgi pirms tās var beigt baroties ar asinīm un sākt dēt olas. Tā kā parazīti mirst tik ātri, to rezistences gēnus nevar nodot pēcnācējiem, kas parasti dotu priekšroku rezistentiem cilvēkiem.

Sirdstārpu slimības profilakse endēmiskajos reģionos

 

Diemžēl odi daudzviet pasaulē izplata sirdstārpu slimību, kas var būt letāla. Dirofilaria immitis, parazītu, kas izraisa sirdstārpu slimību, var apturēt reizi mēnesī ar milbemicīna oksīmu. Ķīmiskā viela atbrīvojas no kāpuru L3 un L4 stadijas, pirms tie izaug un kļūst par pieaugušiem tārpiem, kas dzīvo sirds un plaušu elpceļos.

Lietojot reizi mēnesī, tas rada aizsarglodziņu, kas noķer tikko pārnestos kāpurus, pirms tie izaug līdz stadijai, kad ārstēšanu ir grūtāk veikt. Šī profilakses metode ir izmantota gadu desmitiem un ir bijusi veiksmīga, jo tā nogalina jaunos parazītu stadijas, nevis pieaugušos tārpus. Tas apgrūtina rezistences attīstību. Ģeogrāfiskie pētījumi vietās, kur ir izplatīti sirdstārpi, ir parādījuši, ka cilvēki joprojām ir uzņēmīgi pret makrocikliskajiem laktoniem, ja tos lieto atbilstoši ikmēneša profilakses plānos norādītajiem norādījumiem.

Risināšana pret infekcijām, kas sarežģī ārstēšanu

 

Poliparazītisms ir vārds, kas apzīmē faktu, ka suņiem bieži vienlaikus ir vairāk nekā viena veida parazīti. -Koinfekcijas pasliktina veselības problēmas un apgrūtina ārstēšanas plānu izstrādi. Sunim var būt blusas, kas pārnēsā lenteni Dipylidium caninum, ērces, kas pārnēsā anaplazmas tārpu, un zarnu apaļtārpi, kas iegūti no apkārtējās vides.

 

Tā kā šī kombinācija iedarbojas uz plašu parazītu loku, tā ir jādara tikai reizi mēnesī. Afoxolaner nogalina blusas un ērces, kas izplata slimības, bloķējot to ceļus. Milbemicīna oksīms var iznīcināt nematodes, piemēram, apaļtārpus, āķtārpus un pātagas. Šis visaptverošais pakalpojums atvieglo atbilstību, samazinot dažādu preču skaitu, kas īpašniekiem jāpārvalda.

Šīs divas ķīmiskās vielas darbojas kopā vairāk nekā tikai to pievienošana. To kombinētā farmakoloģija nodrošina labākus rezultātus rezistences pārvaldībā un parazītu kontrolē kopumā.

 

Farmakokinētiskā komplementaritāte nodrošina ilgstošu aizsardzību

Tā kā afoksolaneram un milbemicīnam ir atšķirīgs absorbcijas un eliminācijas ātrums, tie rada aizsargātus logus, kas pārklājas. Afoxolaner ir ilgs -apmēram divu nedēļu pussabrukšanas periods, kas nozīmē, ka plazmas daudzums ikmēneša dozēšanas periodā saglabājas augsts. Milbemicīna A4 pusperiods ir 3,3 dienas, kas nozīmē, ka tas turpina iznīcināt jaunas tārpu oliņas nedēļas pēc ievadīšanas.

Šis farmakokinētiskais dizains aizsargā pret spraugām, kas varētu ļaut parazītiem nostiprināties. Tā kā afoksolanera daudzums visu mēnesi pārsniedz terapeitisko līmeni, suņi vienmēr ir pasargāti no blusu un ērču infekcijām. Turklāt visus sirdstārpu kāpurus, ko izplata odi, iznīcinās augsts milbemicīna līmenis neatkarīgi no tā, kad dozēšanas ciklā notiek pārnešana.

Vides parazītu sloga samazināšana, apspiežot iedzīvotājus

 

Papildus atsevišķu dzīvnieku aizsardzībai efektīva paraziticīdu lietošana lielā mērogā samazina kopējo parazītu skaitu apstrādātajās zonās. Mazāk blusu olu nonāk mājās un pagalmos, kad blusas ātri nogalina, pirms tās var dēt olas. Laika gaitā šī ietekme uz populācijas līmeni kļūst spēcīgāka, padarot vidi tīrāku un mazāk pievilcīgu kaitēkļiem.

Matemātiskā modelēšana par to, kā laika gaitā mainās parazītu populācijas, liecina, ka augsta atbilstība ārstēšanai un ātra iznīcināšana var iznīcināt vietējās parazītu populācijas. Pilnīga noņemšana nenotiek ļoti bieži, taču, kad parazītu skaits apgabalā samazinās, ārstēšana ir nepieciešama retāk, un rezistentiem cilvēkiem ir lielāka iespēja izdzīvot.

Klīniskie pierādījumi, kas atbalsta rezistences pārvaldību

 

To ir pierādījuši pētnieki vairākās dažādās pasaules daļāsafoksolanera un milbemicīna oksīma košļājamās tabletesturpināt darbu pret parazītu populācijām, par kurām zināms, ka tās ir rezistentas pret citām zālēm. Veterinārie biroji, kuri teica, ka vecākās paaudzes blusu ārstēšanas līdzekļi nedarbojās tik labi, kā iepriekš, pārejot uz izoksazolīna{1}}bīstamiem preparātiem, bija labāk kontrolēti.

 

Kontrolēti laboratorijas testi, kuros izmantoti rezistenti parazītu veidi, arī parādīja, ka saimnieks joprojām ir uzņēmīgs. Daudzu paaudžu laikā blusu populācijas, kas tika izvēlētas kā rezistentas pret piretroīdiem, neuzrādīja krustenisku{1}}rezistenci pret afoksolaneru. Nematodes izolāti, kas nebija jutīgi pret benzimidazolu, joprojām bija pilnībā jutīgi pret milbemicīna oksīmu. Šie rezultāti apstiprina domu, ka zālēm ar jauniem mērķiem vajadzētu būt iespējai apiet jau esošos rezistences mehānismus.

Pastāvīgā pētījumā tiek atrasta jauna informācija par to, kā šīs ķīmiskās vielas darbojas un kā tās varētu uzlabot turpmākajām parazītu kontroles problēmām. Molekulārā medicīna, rezistences izsekošana un klīniskā pielietojuma pētījumi ir visas zinātniskās pētniecības jomas.

Lai cīnītos pret parazītu rezistenci, ir nepieciešami jauni, inovatīvi medikamenti.Afoxolaner un milbemicīna oksīma košļājamās tabletesmērķēt uz dažādiem parazītu{0}}izdzīvošanas molekulārajiem ceļiem. To burvīgā košļājamā kombinācija ļauj ārstiem un mājdzīvnieku īpašniekiem drošu un efektīvu veidu, kā iznīcināt parazītus, kas nepakļaujas tradicionālajām ārstēšanas metodēm.

Piespiežot parazītus atrisināt divas problēmas vienlaikus, dubultā{0}}mērķa tehnika samazina toleranci. Farmakokinētiskā optimizācija nodrošina ikmēneša dozēšanas drošību. Klīniskie dati un nepārtraukti pētījumi liecina, ka šī kombinācija arī turpmāk būs efektīva pret daudziem parazītiem daudzās jomās.

Veterinārie speciālisti gūst labumu no daudzām mehāniskām izvēlēm, kad attīstās parazītu rezistence. Zinot, kā šīs ķīmiskās vielas darbojas molekulārā un populācijas līmenī, ārsti var izvēlēties drošu ārstēšanu katram dzīvniekam un saglabāt zāļu efektivitāti.

BLOOM TECH ir kvalificēts uzņēmums, kas ražo augstas{0} kvalitātes dzīvnieku aktīvās sastāvdaļas un farmaceitiskās starpproduktus, piemēram,afoksolanera un milbemicīna oksīma košļājamās tabletes. Mēs veicam organisko sintēzi vairāk nekā 12 gadus, un mums ir GMP{2}}sertificētas ražotnes, kas atbilst ASV, ES, Japānas un CFDA standartiem. Mēs garantējam konsekventu kvalitāti ar trīs kvalitātes kontroles līmeņiem: testēšanu rūpnīcā, iekšējo kvalitātes nodrošināšanu un kvalitātes kontroli un trešās puses sertifikāciju, ko izsniedz oficiālas Ķīnas iestādes.

Mūsu konkurences priekšrocības ietver skaidras cenas ar noteiktām peļņas normām, precīzu izpildes laiku, ko izseko mūsu ERP platforma, un daudz dokumentu, kas palīdz veikt muitošanu. Mēs zinām, cik svarīgi ir paļauties uz uzticamiem veterināro aktīvo farmaceitisko vielu avotiem, jo ​​esam apstiprināti piegādātāji 24 ārvalstu farmācijas un pētniecības grupām. Neatkarīgi no tā, vai jums ir nepieciešams tīrs API pulveris, gatavās tabletes ar dažādu devu stiprumu (9,375 mg+1.875mg līdz 150 mg+30 mg) vai unikāli preparāti studiju nolūkiem, BLOOM TECH var apmierināt jūsu vajadzības.

Mūsu ļoti zemās cenas ir saistītas ar tiešu saikni ar ražotājiem visā Ķīnā un mūsu vēlmi veidot ilgtermiņa-partnerības, nevis īstermiņa-partnerības. Sazinieties ar mūsu zinošajiem darbiniekiem, lai runātu par savām vajadzībām pēc afoksolanera un milbemicīna oksīma košļājamo tablešu avota. Jūs varat nosūtīt mums e-pastu uzSales@bloomtechz.comlai saņemtu detalizētus piedāvājumus, tehniskās specifikācijas un normatīvos dokumentus, lai palīdzētu jums saistībā ar produktu izstrādi vai uzņēmuma piegādi.

1. Beugnet F, Liebenberg J, Halos L. Divu iekšķīgi lietojamu ārstēšanas līdzekļu salīdzinošā efektivitāte suņiem, kas satur afoksolaneru vai fluralaneru pret Rhipicephalus sanguineus sensu lato un Dermacentor reticulatus indi. Veterinārā parazitoloģija. 2015;209(3-4):142-145.

2. Shoop WL, Hartline EJ, Gould BR u.c. Afoksolanera, jauna izoksazolīna paraziticīda suņiem, atklāšana un darbības veids. Veterinārā parazitoloģija. 2014;201(3-4):179-189.

3. Prichard RK, Geary TG. Perspektīvas par moksidektīna lietderību parazītu nematožu kontrolei, ņemot vērā prettārpu rezistences attīstību. Starptautiskais parazitoloģijas žurnāls: Narkotikas un zāļu rezistence. 2019;10:69-83.

4. Wolstenholme AJ, Evans CC, Jimenez PD, Moorhead AR. Makrocikliskā laktona rezistences parādīšanās suņu sirdstārpā Dirofilaria immitis. Parazitoloģija. 2015;142(10):1249-1259.

5. Drag MD, Saik JE, Harriman JF, Letendre LT, Yoon SS. Perorāli ievadīta afoksolanera un milbemicīna oksīma drošības novērtējums astoņas -nedēļas- veciem suņiem. Veterinārā parazitoloģija. 2017;238:S27-S30.

6. Seši RH, Becskei C, Mazalewski MM, et al. Jaunas perorālas afoksolanera, milbemicīna oksīma un prazikvantela kombinācijas efektivitāte pret dabiski iegūtām Ancylostoma caninum un Uncinaria stenocephala infekcijām suņiem. Veterinārā parazitoloģija. 2016;228:99-103.