Kā milbemicīna oksīma pulveris ietekmē parazītu nervu šūnas?

Ja esat kādreiz domājis, kāpēc noteiktas pretparazītu zāles tik uzticami iedarbojas uz mājdzīvniekiem - un kāpēc parazīti vienkārši nevar tos izdzīvot -, atbilde ir dziļi šo organismu nervu šūnās.Milbemicīna oksīma pulverisdarbojas molekulārā līmenī, izjaucot pašus signālus, kas uztur parazītus dzīvus un kustīgus. Izpratne par šo mehānismu palīdz mājdzīvnieku veselības speciālistiem, veterinārajiem piegādātājiem un pētniecības un izstrādes komandām pieņemt gudrākus lēmumus par to, kurus savienojumus iegūt un lietot.

Milbemicīna oksīma pulveris

1. Vispārējā specifikācija (noliktavā)
(1) API (tīrs pulveris)
(2) Tabletes
Suņiem: 2,3 mg/5,75 mg/11,5 mg/23,0 mg
Kaķiem: 5,75 mg/11,5 mg/23,0 mg
(3) Tablešu presēšanas mašīna
https://www.achievechem.com/pill-nospiediet
2. Pielāgošana:
Mēs vienosimies individuāli, OEM/ODM, bez zīmola, tikai zinātniskai izpētei.
Iekšējais kods: BM-1-112
Milbemicīna oksīms CAS 129496-10-2
Galvenais tirgus: ASV, Austrālija, Brazīlija, Japāna, Vācija, Indonēzija, Lielbritānija, Jaunzēlande, Kanāda utt.
Ražotājs: BLOOM TECH Xi'an Factory
Analīze: HPLC, LC-MS, HNMR
Tehnoloģiju atbalsts: R&D Dept.-4

Molekulārais ieejas punkts

Milbemicīna oksīma pulveris saistās tikai ar glutamāta{0}}hlorīda kanāliem (GluCls), kad tas nonāk parazīta organismā. GluCls ir jonu kanālu veids, kas atrodams tikai bezmugurkaulnieku nervu un muskuļu šūnās. Parasti šie kanāli atveras tikai tad, kad smadzenēs ir glutamāts. No otras puses, milbemicīna oksīms šajos kanālos saistās ar noteiktu alosterisko vietu un atver tos līdz galam, pat ja glutamāta transmisija tiek noņemta. Šai apmaiņai nebūs gala. Saskaņā ar pētījumiem, kas rakstīti parazitoloģijas literatūrā, makrocikliskie laktoni, piemēram, milbemicīna oksīms, saistās ļoti spēcīgi un viegli nesarauj saites. Tas padara efektu spēcīgu un-noturīgu.

Kāpēc šī aktivizēšana ir neatgriezeniska parazītiem

Parazīts nevar kontrolēt jonu plūsmu pāri nervu membrānai, kad kanāls tiek atvērts. Neiromuskulārais savienojums, kurā nervi un muskuļi runā viens ar otru, tiek piepildīts ar hlorīda joniem. Bezmugurkaulnieki, atšķirībā no zīdītājiem, ir ļoti atkarīgi no GluCl kanāliem, lai kontrolētu savus muskuļus. Milbemicīna oksīma pulveris var izraisīt šo traucējumu, neradot līdzīgus bojājumus suņiem, kaķiem vai cilvēkiem, jo ​​šie ceļi nepastāv dzīvnieku nervu sistēmās. Tā drošums veterinārajā lietošanā ir balstīts uz tā spēju selektīvi iedarboties uz noteiktām šūnām.

Jonu kaskāde, kas atspējo parazītu

Kad atveras glutamāta-hlorīda kanāli, tos vairs nevar aizvērt. Tas ļauj hlorīda joniem ieplūst šūnā neparasti ātri. Šūnu membrānas elektriskais lādiņš ļoti mainās šī ātrā jonu pieplūduma dēļ. Neironam ir rūpīgi līdzsvarots atpūtas potenciāls, kas ir neliels negatīvs lādiņš šūnas iekšienē, salīdzinot ar ārpusi. Kad šūnā nonāk pārāk daudz negatīvi lādētu hlorīda jonu, iekšpuse kļūst vēl negatīvāk lādēta. To sauc par hiperpolarizāciju.

Hiperpolarizācija ir briesmīga nervu komunikācijai. Darbības potenciāli ir īsi elektriski tapas, kas pārvietojas gar nervu šķiedrām un ļauj neironiem sarunāties savā starpā.

Darbības potenciāls nevar rasties, ja membrānas potenciāls nokrītas pārāk tālu zem aizdedzes sliekšņa. Neironā valda klusums. Šis klusums ir kā nāve parazītam, kuram ir nepieciešami nervi un muskuļi, lai visu laiku runātu savā starpā, lai kustētos, ēstu un vairoties.

Farmakoloģisko pētījumu pamatojums

Pētnieki, kas pētījuši makrociklisko laktonu ķīmisko vielu farmakodinamiku, ir atklājuši, ka hlorīda pieplūdums ir tieši saistīts ar parazītu nāves gadījumu skaitu. Lietojot terapeitiskās devās, piemēram, 2,3 mg, 5,75 mg, 11,5 mg un 23,0 mg tabletes suņiem,

milbemicīna oksīma pulverissasniedz pietiekami augstu koncentrāciju plazmā, lai saglabātu GluCl kanālu aktivāciju tik ilgi, kamēr zāles joprojām atrodas organismā. Ķīmiskā viela sasniedz augstāko līmeni taukaudos 4–8 stundas pēc iekšķīgas lietošanas. Tāpēc tai ir stabils 30 dienu aizsardzības logs.

No klusajiem neironiem līdz nekustīgiem parazītiem

Neironu hiperpolarizācija ne tikai palēnina parazītu darbību; tas atņem visu spēju pārvietoties kopā. Tārpu un posmkāju neiromuskulārie aksoni ir atkarīgi no ātriem, atkārtotiem elektriskiem ziņojumiem, lai muskuļi būtu tonusā un ļautu tiem kustēties. Kad šie ziņojumi apstājas, muskuļu šūnas nesaņem nekādus norādījumus, kā sarauties. Parazīts nonāk stāvoklī, ko sauc par ļenganu paralīzi, kas nozīmē, ka tas pārstāj kustēties neatkarīgi no tā, vai tas vēlas vai nē.

Šo paralizējošo efektu var novērot daudzos mērķa organismos. Sirdstārpu mikrofilārijas, nonākot asinsritē, zaudē spēju kustēties un nevar nokļūt jaunās audu vietās.

Apaļie un āķtārpi, kas dzīvo zarnās, nevar noturēties pie zarnu sieniņas, noturēties savā vietā vai vairoties. Ērces vairs nevar izrakt cauri augšējiem ādas slāņiem. Bioķīmiskais cēlonis visiem šiem parazītu veidiem ir vienāds: atveras GluCl kanāli, kurus nevar atkal aizvērt, kas aptur nervu signālus.

Klīniskie novērojumi, kas apstiprina mehānismu

Šo molekulāro ainu apstiprina veterinārie klīniskie dati. Pētījumi ar suņiem, kuriem tika ievadīts milbemicīna oksīms, liecina, ka mikrofilārijas sāk iziet no asinsrites dažu stundu laikā pēc zāļu ievadīšanas. 48 līdz 72 stundu laikā pēc devas ievadīšanas apaļtārpu un āķtārpu olu skaits izkārnījumos strauji samazinās.

72 stundu laikā pēc pareizo ārstēšanas plānu ievērošanas ērču skaits cilvēkiem ar sarkoptisko kašķu samazinās par vairāk nekā 95%. Šie rezultāti, visticamāk, rodas, lietojot zāles, kas bloķē nervu darbību kanālu līmenī, nevis ar zālēm, kas tikai traucē vielmaiņas ceļiem.

GluCl kanālu trūkums zīdītājiem

No zāļu viedokļa visinteresantākā lieta parmilbemicīna oksīma pulveriscik tas ir selektīvs. Glutamāta{1}}hlorīda kanāli nav atrodami zīdītājiem, piemēram, suņiem, kaķiem un cilvēkiem. Zīdītājiem inhibējošos hlorīda kanālus sauc par GABA-slēgtiem kanāliem, un tiem ir atšķirīga savienojuma struktūra. Milbemicīna oksīms labi saistās ar GluCl kanāliem, bet terapeitiskos daudzumos nozīmīgā veidā nesadarbojas ar GABA{5}}noteiktajiem kanāliem. Šī struktūras atšķirība ir galvenais iemesls, kāpēc savienojums nerada lielu neiroloģisku risku mugurkaulniekiem.

Asins{0}}smadzeņu barjera kā papildu aizsardzības līdzeklis

Asins{0}}smadzeņu barjera aizsargā mugurkaulnieku nervu audus pat tad, kad tur nonāk milbemicīna oksīms. Dzīvniekiem ar funkcionējošu MDR1 (ABCB1) gēnu ķīmiskā viela slikti tiek cauri šai barjerai. Šī iemesla dēļ tā ir laba izvēle tādām šķirnēm kā kolliji, kurām ir MDR1 gēni, kas apgrūtina zāļu izvadīšanu no centrālās nervu sistēmas. Milbemicīna oksīma farmakokinētiskā struktūra padara to drošāku jutīgām šķirnēm nekā vecākas avermektīna{7} klases zāles.

Pilna parazītu likvidēšanas secība

Saprātīga molekulāro notikumu ķēde noved no zāļu lietošanas līdz kukaiņu nāvei. Milbemicīna oksīms uzsūcas caur gremošanas sistēmu, cirkulē caur asinīm un sasniedz parazītu audus tādos daudzumos, kas ir pārāk lieli, lai GluCl kanālu regulēšana darbotos. Jūs nevarat aizvērt kanālus. Nervu šūna ir piepildīta ar hlorīdu. Tas sāk kļūt hiperpolarizēts. Darbības potenciāls apstājas. Muskuļi zaudē savu formu. Parazīts nevar pārvietoties, barot, vairoties vai atrauties no imūnsistēmas. Saimnieka imūnsistēma un ķermeņa funkcijas -piemēram, zarnu peristaltika, asins plūsma un kopšana-pēc tam atbrīvojas no parazītiem, kad tie nevar veikt savu darbu.

Kāpēc no šī mehānisma izriet plaša{0}}spektra efektivitāte

Milbemicīna oksīma pulveris iedarbojas uz plašu parazītu klāstu, katram veidam neprasot dažādus procesus, jo GluCl kanālu struktūra daudzās bezmugurkaulnieku grupās ir vienāda. Nematodes, zirnekļveidīgie (piemēram, ērces) un kukaiņu kāpuri (piemēram, blusas) izmanto viena veida kanālus, lai gan to izmantotās īpašās kanālu apakšvienības ir atšķirīgas. Zāļu molekulu forma ļauj tai mijiedarboties ar šīm atšķirībām ar pietiekamu afinitāti, lai radītu pretparazītu iedarbību gan uz dažādu sugu kāpuru, gan pieaugušu stadiju. Tā kā tas var darboties ar daudzām dažādām zālēm, tas ir noderīgs savienojums gan atsevišķām-zālēm, gan kombinētajiem produktiem.

Milbemicīna oksīma pulverisbojā parazītu nervu šūnas precīzi un labi zināmā veidā: tas pastāvīgi saistās ar glutamāta-hlorīda kanāliem, pārpludinot tos ar hlorīda joniem, padarot nervu membrānu negatīvāk lādētu un apturot visu nervu-uz{3}}muskuļu saziņu. Tā kā zīdītāju nervu sistēmās nav mērķa kanālu, parazīti kļūst paralizēti un mirst, bet zīdītāji, uz kuriem viņi dzīvo, ir drošībā. Šis mehānisms ir tas, kas liek zālēm iedarboties pret plašu parazītu klāstu un kāpēc tās ir drošas suņiem, kaķiem un jutīgām šķirnēm.

Mēs uzņēmumā Bloomtechz pārdodam farmaceitisku{0}}milbemicīna oksīma pulveri. Mūsu apstrādei ir GMP-sertificēšana, un tās pamatā ir vairāk nekā 12 gadu pieredze organiskās sintēzes jomā. Mūsu rūpnīcai ir ASV-FDA, EU-GMP, PMDA un CFDA apstiprinājumi, kas nozīmē, ka katra partija atbilst visstingrākajiem starptautiskajiem standartiem. Mēs varam jums palīdzēt ar jūsu projektu, sākot no laboratorijas mēroga līdz lielapjoma ražošanai, neatkarīgi no tā, vai jums ir nepieciešams API pulveris, pielāgotas -dozu tabletes vai OEM preparāti. Mūsu pētniecības un attīstības un kvalitātes nodrošināšanas komandas ir jūsu labā. Kā īsts piegādātājsmilbemicīna oksīma pulveris, mums ir klienti ASV, Japānā, Vācijā, Austrālijā un citās vietās. Nekavējoties sazinieties ar Bloomtechz, lai uzzinātu, kā atšķiras mūsu kvalitāte, precizitāte un uzticamība.

Nosūtiet mums ziņu uzSales@bloomtechz.com.

1. Cully, DF, Vassilatis, DK, Liu, KK, Paress, PS, Van der Ploeg, LH, Schaeffer, JM un Arena, JP (1994). Avermektīna-jutīga glutamāta-hlorīda kanāla klonēšana no Caenorhabditis elegans. Nature, 371(6499), 707–711.

2. Geary, TG, Sims, SM, Thomas, EM, Vanover, L., Davis, JP, Winterrowd, CA, & Thompson, DP (1993). Haemonchus contortus: ivermektīna{16}}izraisīta rīkles paralīze. Eksperimentālā parazitoloģija, 77(1), 88–96.

3. Prichard, RK, Ménez, C., & Lespine, A. (2012). Moksidektīns un avermektīni: radniecība, bet ne identitāte. International Journal for Parasitology: Drugs and Drug Resistance, 2, 134–153.

4. Wolstenholme, AJ, & Rogers, AT (2005). Glutamāta-hlorīda kanāli un avermektīna/milbemicīna prettārpu līdzekļu darbības veids. Parazitoloģija, 131 (papildinājums), S85–S95.

5. Campbell, WC (Red.). (1989). Ivermektīns un Abamektīns. Springer-Verlag.

6. Lespine, A., Ménez, C., Bourguinat, C., & Prichard, RK (2012). P-glikoproteīni un citi vairāku zāļu rezistences transportētāji prettārpu līdzekļu farmakoloģijā: no transporta -atkarīgās prettārpu rezistences maiņas perspektīvas. International Journal for Parasitology: Drugs and Drug Resistance, 2, 58–75.