Epinefrīna hidrohlorīdsir balts kristālisks pulveris. Par tā izskatu var spriest, novērojot krāsu, formu un izmēru. DL-ADRENALĪNA HIDROHLORĪDA izskats ir tādu faktoru kā tīrības, sagatavošanas un uzglabāšanas rezultāts. Šķīst ūdenī, var veidot dzidru šķīdumu. Tas šķīst arī dažos organiskos šķīdinātājos, piemēram, metanolā un hloroformā. Tā šķīdība ir saistīta ar temperatūru un pH vērtību. Refrakcijas indekss ir 1,57. Refrakcijas indekss ir gaismas novirzes pakāpe, kad tā pārvietojas no gaisa uz materiālu. Refrakcijas koeficienta mērījumus var izmantot, lai noteiktu vielu tīrību un struktūru. ir svarīgs savienojums, ko izmanto bioloģiskajos, medicīniskajos un ķīmiskajos pētījumos. Šī galaprodukta zāles plaši izmanto sirds un asinsvadu sistēmas slimību ārstēšanā, astmas ārstēšanā, vietējā anestēzijā un citās ārstēšanas metodēs. Tomēr jāņem vērā, ka šis produkts ir primārais ķīmiskais produkts un tiek izmantots tikai zinātniskiem pētījumiem.
Šajā rakstā tiks aplūkotas vairākas DL-epinefrīna hidrohlorīda sintētiskās metodes:
1. Noradrenalīna uz adrenalīnu DL-epinefrīna hidrohlorīda sintēzes metode:
Šī sintēzes metode jāsāk ar noradrenalīnu, un ar starpprodukta savienojumu (4-metoksifenilacetonu) pārtikas piedevu katalīzes rezultātā divas reakcijas pārvērš noradrenalīnu par adrenalīnu. Pēc tam adrenalīns tiek pakļauts alkilēšanai un N-Boc noņemšanai, aizsargājot OH grupu, lai iegūtu DL-adrenalīna hidrohlorīdu.
1.1. Noradrenalīna sintēze par adrenalīnu:
Noradrenalīns ir svarīgs neiromediators, un tā sintētiskais ceļš cilvēka organismā notiek galvenokārt ar dopamīna hidroksilāzes darbību, lai katalizētu dopamīna pārveidi. Vara joniem dopamīna hidroksilāzē ir svarīga katalītiskā loma šajā reakcijā. Šīs reakcijas laikā dopamīns tiek oksidēts par dopaīnskābi karboksilāzes katalīzes ietekmē un pēc tam pārvēršas par noradrenalīnu, izmantojot dopamīna-hidroksilāzes katalīzes.
Noradrenalīna struktūra ir ļoti līdzīga adrenalīna struktūrai, izņemot to, ka molekulārajā struktūrā ir papildu hidroksilgrupa. Tāpēc uz noradrenalīna bāzes adrenalīnu var iegūt, tikai oksidējot ūdeņraža atomus par hidroksilgrupām fermentatīvās reakcijās.
1.2. Adrenalīna sintēze līdz DL-epinefrīna hidrohlorīdam
Adrenalīns ir savienojums ar nozīmīgu farmakoloģisku darbību, tāpēc tas ir plaši izmantots mūsdienu medicīnas jomā. Tomēr abi hirālie centri adrenalīnā ir asimetriski, tāpēc tam ir divi izomēri, proti, kreisais un labrocīgais. Turklāt šo divu izomēru farmakoloģiskās aktivitātes ir diezgan atšķirīgas. Tāpēc, gatavojot adrenalīnu, īpaša uzmanība jāpievērš hirālās selektivitātes kontrolei.
DL-epinefrīna hidrohlorīda sintētiskās darbības ir šādas:
(1) Adrenalīna oksidēšana par DL-epinefrīnu, izmantojot N-hidroksisukcinimīdu kā oksidētāju:
Šī procesa laikā DL-epinefrīnu vispirms pievienoja acetonā izšķīdinātam N-hidroksisukcinimīdam, lēnām maisīja un pievienošanas laikā karsēja līdz 62-64 grādiem, un reakcijas apstākļi tika uzturēti 4 stundas. Kad reakcija bija pabeigta, reakcijas šķīdumu atdzesēja līdz istabas temperatūrai, izveidojušos aminoskābi filtrēja un iegūto DL-epinefrīna hidrohlorīdu atdala no reakcijas šķīduma ar koncentrētu HCl.
(2) DL-epinefrīna hidrohlorīda attīrīšana:
Pievienojot reakcijas produktam sajauktu bezūdens sālsskābes un etanola šķīdumu, DL-adrenalīna hidrohlorīds tiek attīrīts, lai iegūtu DL-adrenalīna hidrohlorīda kristālus.
Rezumējot, epinefrīna hidrohlorīda sintēze pamatā ir sadalīta divos posmos, pirmais ir noradrenalīna oksidēšana par adrenalīnu un pēc tam adrenalīna oksidēšana par DL-epinefrīna hidrohlorīdu. Lai iegūtu augstas tīrības pakāpes DL-epinefrīna hidrohlorīdu, ir nepieciešami vairāki atdalīšanas un attīrīšanas posmi.
2. Pirokatehols ir izejvielu sintētiskā metode:
Carandiz sintēze ir izplatīta metode DL-epinefrīna hidrohlorīda iegūšanai, izmantojot pirokateholu kā izejvielu. Metodes soļi ir šādi: pirokatehola hidrolizācija ar FeCl3 līdz hidrohinonam un pēc tam hidrohinona un glioksilskābes kondensācijas reakcija, lai iegūtu DL-adrenalīna ketālu. Ketālu reducē līdz DL-epinefrīnam un pēc tam paskābina ar HCl, lai sintezētu DL-epinefrīna hidrohlorīdu.
1. daļa: Pirokatehola sintēze
1. solis: rezorcīna oksidēšana par benzohinonu
Trīskaklu kolbā tika pievienots 1000 ml ūdens un pēc tam pievienots 0,05 mol CuSO4. Lēnām maisot pievienojiet 1 molu NaOH līdz pH 8. Pēc tam kolbā pievienoja 0,25 molus rezorcīna un samaisīja, pēc tam uzkarsēja līdz 80 grādiem. Pievienojiet 0,05 molus CuSO4 partijās 3 reizes un turpiniet karsēšanu un maisīšanu. Reakcijas laikā tika novērotas dzeltenbrūnas flokulējošas nogulsnes. Kad reakcija bija pabeigta, cieto vielu filtrēja un mazgā, pēc tam žāvē un sasmalcina pulverī.
2. solis: benzohinona reducēšana par pirokateholu
Trīskaklu kolbā pievienoja 1000 ml ūdens, pēc tam pievienoja 0,5 molus NaBH4 un šķīdumu maisīja 30 minūtes. Maisot, lēnām pievienoja 0,25 molus benzohinona. Pievienošanas gaitā tika novērotas reakcijas kinētikas un krāsas izmaiņas. Kad reakcijas šķīdumam bija acīmredzama brūni sarkana krāsa, pH vērtība tika noregulēta uz 4-5 ar 1 molu HCl. Pēc tam produktu filtrē un mazgā un žāvē, lai iegūtu pirokateholu.
2. daļa: Epinefrīna hidrohlorīda sintēze
1. darbība. Pārveidojiet pirokateholu par 3,4-dihidroksifeniletanolu
Reakcijā tika izmantota Cannizzaro reakcija. Izšķīdiniet aprēķināto pirokatehola daudzumu 500 ml ūdens, lēnām pievienojiet 1,2 molus formaldehīda un visbeidzot pievienojiet 1 molu NaOH. Samaisiet un uzkarsējiet līdz 90 grādiem un novērojiet parauga krāsas maiņu. Kad reakcija bija pabeigta, reaģents tika atdzesēts un filtrēts, un pēc tam šķīdums tika noregulēts uz pH 6-7. Pēc tam pārkristalizējiet ar etanolu, lai iegūtu 3,4-dihidroksifeniletanolu.
2. darbība: pārveidojiet 3,4-dihidroksifeniletanolu par epinefrīna hidrohlorīdu
Vispirms izšķīdiniet 1 molu 3,4-dihidroksifeniletanola 1000 ml ūdens un pēc tam pievienojiet atbilstošu daudzumu NaOH, lai padarītu to sārmainu. Sildiet to līdz 60 grādiem un samaisiet, tad lēnām pievienojiet atbilstošu daudzumu I2 un novērojiet reakcijas šķīduma krāsas izmaiņas reakcijas laikā. Kad reakcija ir beigusies, to uzkarsē līdz 90 grādiem un pievieno HCl, lai noregulētu to līdz skābumam (pH≈4), un pēc tam pārkristalizē ar etanolu, lai iegūtu epinefrīna hidrohlorīdu.
Šobrīd mēs esam veiksmīgi sagatavojuši epinefrīna hidrohlorīdu. Attīrīšana, fizikālo un ķīmisko īpašību noteikšana un salīdzināšana ar zināmo epinefrīna hidrohlorīdu var nodrošināt sagatavoto zāļu kvalitātes atbilstību prasībām.
3. 2,5-Dihidroksibenzoskābes esteris ir izejvielu sintētiskā metode:
Sintēze sākas ar 2,5-dihidroksibenzoātu un esterizē to ar Ac2O. Pēc tam to pārvērš par DL-epinefrīna hidrohlorīdu, veicot virkni darbību, tostarp hidroksialkilēšanu, deprotekciju, tautomerizāciju, glutaminēšanu utt. Šai metodei ir noteikta iznākums un tīrība.
Epinefrīna hidrohlorīda 2,5-dihidroksibenzoāta pagatavošanas metodi parasti var iedalīt šādos posmos:
3. 1. Esterificējiet 2,5-dihidroksibenzoskābi ar HCl, lai iegūtu 2,5-dihidroksibenzoskābes oksihlorīdu.
3. 2. 2,5-dihidroksibenzoskābes hidroksihlorīda reakcija ar CDI (1,1'-karbonildiimidazolu) THF veido ar CDI aktivētu starpproduktu.
3. 3. Reaģējiet epinefrīnam ar CDI starpproduktu THF, lai iegūtu 2,5-dihidroksibenzoātu.
3. 4. 2,5-dihidroksibenzoāta attīrīšanu var veikt ar pārkristalizāciju vai kolonnas hromatogrāfiju.
Jāņem vērā, ka ķīmisko reaģentu izvēle, darbības apstākļu kontrole un citas detaļas ietekmēs reakcijas selektivitāti un iznākumu, un ar epinefrīna hidrohlorīda 2,5-dihidroksibenzoāta sagatavošanu ir jārīkojas uzmanīgi, lai nodrošina ražu un sintēzes efektivitāti. Tajā pašā laikā reakcijas darbībai ar ķīmiskiem reaģentiem ir zināmi riski, un tā ir jāveic profesionālā laboratorijā, kā arī jāpievērš uzmanība nepieciešamajiem drošības pasākumiem.
4. D, L-fenilalanīns ir izejvielu sintētiskā metode:
Šī pieeja ir balstīta uz D,L-fenilalanīna atlieku komforta noteikšanu ar Furjē transformācijas infrasarkano staru spektroskopiju un citām struktūras raksturošanas metodēm. Piemēram, vispirms esterificējot D,L-fenilalanīnu līdz atbilstošajam metilesterim un pēc tam veicot vairākas reducēšanas un hidroksilēšanas reakcijas, 6-hidroksiadrenalīns tiek pārveidots par DL-adrenalīna struktūru. Šīs metodes priekšrocības ir augsta raža un augsta tīrība.
Kopumā DL-epinefrīna hidrohlorīds ir ļoti svarīgs savienojums, ko plaši izmanto biomedicīnas, farmācijas un ķīmiskajos pētījumos. Vairākas iepriekš uzskaitītās sintētiskās metodes pašlaik ir galvenās metodes. Izvēloties konkrētu metodi, jāņem vērā tādi faktori kā izmaksu iespējamība, raža, nepieciešamais laiks un noteikšanas metodes.