Semaglutīds(saite:https://www.bloomtechz.com/synthetic-chemical/peptide/semaglutide-powder-cas-910463-68-2.html) ir zāles, kas pieder insulīnam līdzīgu peptīdu-1 receptoru agonistu (GLP-1 RA) klasei.
1. Molekulārā struktūra:
Semaglutīda molekulārā struktūra ir sintētisks polipeptīds ar 38 aminoskābju atlikumiem. To iegūst, pārveidojot dabiskā insulīnam līdzīgā peptīda -1 (GLP-1) struktūru. Strukturāli semaglutīdam ir liela līdzība ar GLP-1 C-galu, un tam ir vairākas aminoskābju atlikumu modifikācijas.
2. Molekulārā formula un molekulmasa:
Semaglutīda ķīmiskā formula ir C187H291N45O59, un tā molekulmasa ir aptuveni 4113,6 g/mol.
3. Fizikālās īpašības:
Tas nedaudz šķīst ūdenī un šķīst dažos organiskos šķīdinātājos, piemēram, metanolā un acetonitrilā. Semaglutīda šķīdība mainās līdz ar pH.
4. Farmakoloģiskās īpašības:
Semaglutīds ir insulīnam līdzīgs peptīdu-1 receptoru agonists, kura galvenā farmakoloģiskā darbība ir atdarināt organismā ražotā GLP-1 darbību. Tas saistās ar GLP-1 receptoriem, lai stimulētu insulīna sekrēciju un kavētu glikagona izdalīšanos. Turklāt semaglutīds var arī palēnināt kuņģa-zarnu trakta iztukšošanās ātrumu un samazināt pārtikas uzsūkšanos, tādējādi samazinot cukura līmeni asinīs. Tas arī nomāc apetīti, palielina sāta sajūtu un palīdz kontrolēt svaru.
5. Farmakokinētiskās īpašības:
Semaglutīda farmakokinētiskās īpašības ietver uzsūkšanos, izkliedi, metabolismu un izdalīšanos. Pēc subkutānas injekcijas tas ātri uzsūcas, un laiks, lai sasniegtu maksimālo plazmas koncentrāciju, ir aptuveni 5 dienas. Semaglutīda ilgstošas darbības dēļ tas nodrošina ilgstošu zāļu iedarbību. To galvenokārt metabolizē insulīnāze un citi vielmaiņas ceļi, un pēc tam izdalās ar nierēm un izkārnījumiem.
6. Citas funkcijas:
Semaglutīdam ir augsta stabilitāte, un to var uzglabāt normālos uzglabāšanas apstākļos. Lietošanas laikā tā stabilitāti neietekmē nelielas temperatūras izmaiņas, tāpēc dzesēšana nav nepieciešama.
Semaglutīds (tirdzniecības nosaukums: Ozempic) ir insulīnam līdzīgs peptīdu-1 receptoru agonists (GLP-1 RA), kas paredzēts 2. tipa diabēta ārstēšanai. Semaglutīda sintētisko metodi var iedalīt vairākos posmos, galvenokārt ietverot cietās fāzes sintēzi, šķidrās fāzes sintēzi un attīrīšanas posmus. Semaglutīda galvenās sintētiskās metodes ir šādas:
1. Cietās fāzes sintēze:
- Semaglutīda sintēze parasti sākas ar cietās fāzes sintēzi.
- Pirmkārt, pirmais aminoskābes atlikums tiek imobilizēts uz cieta nesēja ar cietās fāzes sintēzi.
- Pēc tam aizsargājiet ar Fmoc aizsarggrupu, pirms pievienojat nākamo aminoskābju atlikumu.
- Pēc katras aminoskābju atlikumu pievienošanas eluēšanai un tīrīšanai izmantojiet hidrofilu šķīdinātāju, piemēram, oglekļa disulfīdu.
2. Šķidrās fāzes sintēze:
- Polipeptīdu ķēžu atbrīvošanās no cietā nesēja šķidrā fāzē pēc cietās fāzes sintēzes pabeigšanas.
- Izmantojiet skābi (piemēram, trifluoretiķskābi) vai bāzi (piemēram, n-butilamīnu), lai atvienotu polipeptīda ķēdi no cietā atbalsta.
- Piemērotos apstākļos polipeptīdu ķēde tiek pārnesta uz šķidro fāzi turpmākajām reakcijām.
3. Aminoskābju atlikumu saistīšana:
- Atbilstošās aizsarggrupas noņemšana, pakļaujot aminoskābju atlikuma aktīvo grupu.
- Saistiet aminoskābju atlikumus pa vienam, izmantojot aktivatoru, piemēram, bis-(1-hidrazino)-1, 3-diizopropilkarboimīdu.
4. Tioētera saites veidošanās:
- Cisteīna atlieku ievadīšana polipeptīdu ķēdē.
- Izmantojiet atbilstošus reakcijas apstākļus un reducētājus (piemēram, trietilamīnu-trimerkaptopropānu), lai veicinātu disulfīda saišu veidošanos starp cisteīnu un citām aminoskābēm.
5. Aizsardzības grupas noņemšana:
- Pēc polipeptīdu ķēdes salikšanas ir jānoņem aminoskābju atlikumu aizsarggrupas.
- Fmoc aizsarggrupu var noņemt, izmantojot piemērotus skābos vai bāziskos apstākļus, un citas aizsarggrupas var noņemt.
6. Attīrīšana un struktūras apstiprināšana:
- Semaglutīda attīrīšana un struktūras apstiprināšana pēc sintēzes pabeigšanas.
- Attīrīšana un apstiprināšana, izmantojot hromatogrāfijas metodes, piemēram, augstas veiktspējas šķidruma hromatogrāfiju un masas spektrometrijas metodes, piemēram, masas spektrometriju.
Jāatzīmē, ka iepriekš minētie soļi ir galvenie Semaglutide sintēzes posmi, un faktiskā sintēze var ietvert vairāk starpposmu un pielāgojumus. Patenta aizsardzības dēļ detalizētus sintētiskos ceļus un nosacījumus nedrīkst izpaust. Turklāt semaglutīda komerciālo ražošanu parasti veic stingrā kvalitātes kontrolē.
Semaglutīds ir insulīnam līdzīgs peptīdu-1 receptoru agonists (GLP-1 RA), ko izstrādājis Dānijas farmācijas uzņēmums Novo Nordisk 2. tipa diabēta ārstēšanai. Tam ir tādas priekšrocības kā cukura līmeņa pazemināšanās asinīs, svara samazināšana un insulīna rezistences uzlabošana. Semaglutīda atklāšanas vēsturi var izsekot līdz 1990. gadiem, kas tiks detalizēti aprakstīti turpmāk:
Deviņdesmito gadu sākumā Novo Nordisk pētnieku grupa sāka pētīt iespēju ārstēt diabētu, atdarinot insulīnam līdzīgu peptīdu -1 (GLP-1). GLP-1 ir tievās zarnas izdalīts hormons, kas veicina insulīna sekrēciju, kavē glikagona izdalīšanos un palēnina kuņģa-zarnu trakta iztukšošanos. Tomēr, tā kā pats GLP-1 ir viegli noārdāms in vivo, tā īsais pussabrukšanas periods ierobežo tā pielietojumu kā zāles diabēta ārstēšanai.
Lai pārvarētu GLP-1 īso pussabrukšanas periodu un uzlabotu stabilitāti, Novo Nordisk pētnieki izmantoja gēnu inženierijas metodes, lai modificētu GLP-1 aminoskābju secību, lai iegūtu stabilāku un ilgstošāku. analogs, insulīnam līdzīgs peptīdu-1 receptoru agonists (GLP-1 RA). Šis novatoriskais pētījums pirmo reizi tika ziņots 1996. gadā.
Dažu nākamo gadu laikā pētnieku komanda turpināja uzlabot un optimizēt šos GLP{0}} RA. Viņi izmēģināja dažādas metodes, tostarp mainīja aminoskābju secību, ieviesa cukura un taukskābju atlikumus utt., lai uzlabotu zāļu aktivitāti un stabilitāti.
2005. gadā Novo Nordisk pētnieki pirmo reizi sintezēja semaglutīdu un apstiprināja, ka tas ir spēcīgs GLP{1}} RA. Semaglutīdam ir augsta afinitāte pret GLP-1 receptoriem, tas var atdarināt GLP-1 iedarbību, un tam ir ilgstoša iedarbība, un to var ievadīt subkutānas injekcijas veidā.
Pēc tam tika uzsākti klīniskie pētījumi, lai novērtētu semaglutīda efektivitāti un drošību 2. tipa cukura diabēta pacientu ārstēšanā. Izmēģinājumi aptvēra dažādas pacientu populācijas un devu diapazonus un salīdzināja tos ar citām diabēta zālēm.
2017. gadā Novo Nordisk publicēja svarīga klīniskā pētījuma rezultātus, sakot, ka Semaglutide ir sasniedzis ievērojamus rezultātus 2. tipa diabēta ārstēšanā. Izmēģinājumā ar nosaukumu SUSTAIN (Semaglutide Unabated Sustainability in Treatment of Type 2 Diabetes)-6 piedalījās aptuveni 3,000 pacienti un salīdzināja semaglutīdu, kā arī citus GLP-1 RA ar placebo. Rezultāti parādīja, ka pacienti, kuri tika ārstēti ar semaglutīdu, uzrādīja ievērojamus ieguvumus, samazinot cukura līmeni asinīs, samazinot ķermeņa svaru un uzlabojot insulīna rezistenci.
Pamatojoties uz šo klīnisko pētījumu rezultātiem, Novo Nordisk 2017. gadā ASV Pārtikas un zāļu pārvaldei (FDA) iesniedza jaunu Semaglutīda zāļu pieteikumu un tika apstiprināts tirdzniecībai 2017. gada beigās. Pēc tam Semaglutide ir apstiprinājuši arī citi valstīs un reģionos, un to lieto kā pirmās izvēles zāles 2. tipa diabēta ārstēšanai.
Kopš tā laika semaglutīds ir izrādījis daudzsološs arī citās jomās. Piemēram, jaunākie pētījumi liecina, ka mazām semaglutīda devām ir arī labvēlīga ietekme uz svara kontroli un aptaukošanās ārstēšanu, padarot semaglutīdu par potenciālu pretaptaukošanās līdzekli.
Kopumā semaglutīda atklāšanas vēsturi var izsekot 90. gadu sākumā. Pārveidojot un optimizējot GLP-1, Novo Nordisk veiksmīgi sintezēja šo ilgstošas darbības un stabilo GLP-1 RA un apstiprināja tā efektivitāti un drošību kā zāles 2. tipa diabēta ārstēšanai. Pēc gadiem ilgiem pētījumiem un klīniskiem pētījumiem Semaglutīds ir kļuvis par svarīgu medikamentu diabēta un aptaukošanās ārstēšanai.