Metoksipolietilēnglikols(MPEG) tiek plaši uzskatīts par drošu savienojumu ar dažādiem lietojumiem. Polimēra veids tiek plaši izmantots tādos uzņēmumos kā pārtika, skaistumkopšanas līdzekļi, zāles un citi. MPEG ir pazīstams ar savu netoksisko raksturu un zemu kairinājuma potenciālu, tāpēc tas ir piemērots iekļaušanai dažādos personīgās higiēnas un kosmētikas līdzekļos. Turklāt to izmanto arī pārtikas un farmācijas preparātos.
Lai nodrošinātu tā drošu lietošanu, ir svarīgi ievērot ieteicamās koncentrācijas robežas un ievērot normatīvās vadlīnijas. Pareizas apstrādes un lietošanas protokolu ievērošana ir ļoti svarīga drošas darba vides uzturēšanai. Ir arī ieteicams veikt rūpīgu riska novērtējumu, lai mazinātu iespējamos apdraudējumus, kas saistīti ar MPEG vai jebkura cita ķīmiska savienojuma lietošanu. Kopumā, ja to lieto atbildīgi un saskaņā ar drošības vadlīnijām, MPEG var efektīvi un droši izmantot dažādās lietojumprogrammās.
Kā tiek novērtēta metoksipolietilēnglikola toksicitāte?
Drošība un toksicitātemetoksipolietilēnglikols(mPEG) tiek novērtēts, izmantojot dažādus testus un pasākumus:
Pētījumi ar dzīvniekiem – Akūta un hroniska mPEG iedarbība tiek pārbaudīta grauzējiem, suņiem un dažreiz arī primātiem, lai meklētu toksicitātes pazīmes. Tiek novērtēta ietekme uz orgāniem, audiem, ķermeņa svaru, pārtikas uzņemšanu un daudz ko citu.
Citotoksicitāte – šūnu kultūras tiek pakļautas dažādām mPEG koncentrācijām, lai noteiktu līmeni, kas izraisa 50% šūnu nāvi (IC50). Tas nosaka drošus devu diapazonus.
Imunogenitāte — potenciāls izraisīt imūnreakciju tiek pārbaudīts, meklējot antivielu veidošanos dzīvnieku modeļos. Vēlams imunogenitātes trūkums.
Farmakokinētika — pēc mPEG ievadīšanas mēra uzsūkšanos, izkliedi, metabolismu un izdalīšanos. Šie dati palīdz noteikt atbilstošu devu un riska faktorus.
Kancerogenitāte un genotoksicitāte — testi, lai noteiktu iespējamās vēzi izraisošās mutācijas vai DNS bojājumus gan īslaicīgas, gan ilgstošas mPEG iedarbības rezultātā.
Atkārtotu devu pētījumi. Lai novērtētu hroniskas mPEG iedarbības ietekmi, ilgstoši tiek ievadītas vairākas konsekventas devas.
Noārdīšanās produkti — visi savienojumi, kas iegūti, sadaloties mPEG, tiek novērtēti attiecībā uz drošību.
Kombinētie produkti — ja mPEG ir daļa no preparāta ar citām sastāvdaļām, tiek novērtēta to mijiedarbība. Novērtējot mPEG ar šo plašo testu klāstu, zinātnieki var rūpīgi raksturot tā toksicitātes profilu, lai noteiktu riskus un noteiktu drošības ierobežojumus.
Vai metoksipolietilēnglikols organismā uzkrājas?
Nē,metoksipolietilēnglikols(mPEG) būtiski neuzkrājas organismā tā ķīmisko un farmakokinētisko īpašību dēļ:
1. Augsta šķīdība ūdenī — mPEG ir labi ūdenī šķīstošs, kas neļauj uzkrāties taukaudos. Bioakumulējošie savienojumi parasti ir taukos šķīstoši.
2. Molekulmasa — zemas molekulmasas mPEG, kas mazākas par 20,000 Da, nieres ātri attīra, nevis uzkrājas.
3.Metabolisms – mPEG netiek plaši metabolizēts un sadalīts citos savienojumos. Izdaloties, tas paliek ķīmiski neskarts.
4. Ekskrēcija — mPEG galvenokārt tiek izvadīti neizmainītā veidā ar urīnu, un izdalīšanās pusperiods ir aptuveni 24 stundas vai mazāk. Tas novērš ķermeņa aizturi.
5. Zema proteīnu saistīšanās — mPEG asinīs un audos saistās ar olbaltumvielām minimāli. Tas netiek piesaistīts olbaltumvielām.
6. Dozēšana. Lai panāktu ievērojamu mPEG bioakumulāciju, kas nenotiek terapeitiski, būtu nepieciešamas hroniskas lielas devas, kas ilgst mēnešus vai gadus.
Lai gan pēc pārmērīgi lielu atkārtotu devu lietošanas var rasties neliela uzkrāšanās ādā un kaulu matricāmetoksipolietilēnglikols(mPEG), ir svarīgi atzīmēt, ka šīs bažas rodas ekstremālos apstākļos. Parastās farmakoloģiskajās devās mPEG nav uzrādījis nekādu klīnisku ietekmi uz uzkrāšanos organismā. Pētījumi ir parādījuši, ka mPEG viegli uzsūcas un tiek izvadīts no organisma normālos vielmaiņas procesos. Tāpēc, ja to lieto atbilstošās devās, mPEG tiek uzskatīts par drošu dažādiem lietojumiem tādās nozarēs kā farmācija, kosmētika un pārtika. Ir ļoti svarīgi ievērot ieteicamās devas un normatīvās vadlīnijas, lai nodrošinātu drošu mPEG lietošanu šajās nozarēs.
Kāds ir FDA novērtējums par metoksipolietilēnglikola drošību?
ASV Pārtikas un zāļu pārvalde (FDA) uzskata, ka metoksipolietilēnglikols (mPEG) parasti ir drošs lietošanai farmācijā un medicīnā, pamatojoties uz pašreizējiem datiem:
(1) GRAS klasifikācija — mPEG ir vispārēji atzīts par drošu (GRAS) statuss lietošanai pārtikā līdz 1 g dienā.
(2) Apstiprinātie preparāti — FDA ir apstiprinājusi vairāk nekā 20 mPEG saturošu injicējamo un iekšķīgi lietojamo zāļu formu, kas norāda uz pieņemamiem toksicitātes profiliem.
(3) Klīniskā pieredze — gadu desmitiem ilga klīniskā izmantošana un testēšana nav atklājusi būtiskas drošības problēmas ar mPEG plašā molekulmasu diapazonā.
(4) Ierobežots metabolisms — mPEG netiek plaši sadalīts metabolītos, samazinot toksisko atvasinājumu risku.
(5) Ekskrēcija — mPEG ātri izvadās no organisma ar urīnu, laika gaitā neuzkrājas.
(6) Zema toksicitāte — toksicitātes testos ar dzīvniekiem ir minimāls sistēmiskās toksicitātes, neirotoksicitātes un imunogenitātes risks ar mPEG.
(7) Bioloģiskā saderība — mPEG uzrāda ļoti zemu mijiedarbību un traucējumus ar bioloģiskajiem komponentiem.
Tas daudz nozīmē, ka jāņem vērā šī drošībametoksipolietilēnglikols(mPEG) var mainīt dažādas šo savienojumu saturošu vienumu definīcijas. Tāpēc FDA iesaka katram konkrētam mPEG saturošam vienumam veikt individuālu pārbaudi, lai apstiprinātu tā drošības profilu. Tas ir saistīts ar paredzamajām gabala šķirnēm un mPEG vienumu detaļām.
Turklāt drošības pasākumi var būt būtiski cilvēkiem ar nieru infekciju, jo viņi nespēs pienācīgi izvadīt mPEG no sava ķermeņa. Šādos gadījumos var būt nepieciešama rūpīga novērošana un mērījumu izmaiņas, lai mazinātu iespējamās briesmas.
Tomēr mPEG parasti ir parādījuši drošības vēsturi dažādās lietojumprogrammās. Ja to izmanto pareizi un ievērojot ieteiktos noteikumus, mPEG var uzskatīt par drošu lietošanai. Tāpat kā ar jebkuru savienojumu, ir svarīgi ievērot administratīvos noteikumus un runāt ar medicīniskās aprūpes ekspertiem, lai saņemtu pielāgotus padomus un ieteikumus.
Atsauces:
Aģentūra, PMH, 1990. Polietilēnglikolu izmantošana zāļu produktos.
Fishburn, CS, 2013. PEGilēšanas farmakoloģija: PD līdzsvarošana ar PK, lai radītu jaunas terapijas. Farmācijas zinātņu žurnāls, 102(10), pp.{3}}.
Harris, JM, Chess, RB, 2003. Pegilācijas ietekme uz farmaceitiskajiem līdzekļiem. Nat. Drug Discov. 2, 214–221.
Jevševar, S., Kunstelj, M., Porekar, VG, 2010. Terapeitisko proteīnu PEGylation. Biotehnoloģija. J. 5, 113–128.
Turecek, PL, Bossard, MJ, Schoetens, F., Ivens, IA, 2016. Biofarmaceitisko preparātu PEGilēšana: apstiprināto zāļu ķīmijas un neklīniskās drošības informācijas pārskats. J. Pharm. Sci. 105, 460–475.
Van Brunt, J., 2001. Dažkārt modifikācijas maina savienojuma īpašības, lai labāk – PEGilēšana maina sadalījumu, potenci un imunogenitāti. Signāli Mag.