Ievads
Anisomicīns, pazīstams arī kā Flagecidin vai Wuningmeisu C, ir antibiotika un proteīnu sintēzes inhibitors. Tas darbojas, mērķējot uz 80S ribosomu apakšvienības peptidiltransferāzes vietu, tādējādi kavējot proteīnu sintēzi. Papildus antibakteriālajām īpašībām anizomicīns ir identificēts kā specifisks c-Jun N-termināla kināzes (JNK) aktivators, kas var izraisīt šūnu apoptozi. Šis anizomicīna daudzpusīgais raksturs ir izraisījis ievērojamu interesi par tā potenciālajiem klīniskajiem pielietojumiem, īpaši imunoloģijā un onkoloģijā. Šī raksta mērķis ir iedziļināties pašreizējos pētījumos, kas saistīti ar anizomicīna klīnisko pielietojumu, koncentrējoties uz tā darbības mehānismiem, efektivitāti un iespējamiem terapeitiskiem lietojumiem.
Mēs piedāvājam ANISOMYCIN CAS 22862-76-6. Lai iegūtu detalizētas specifikācijas un informāciju par produktu, lūdzu, skatiet šo vietni.
Produkts:https://www.bloomtechz.com/synthetic-chemical/api-researching-only/anisomycin-cas-22862-76-6.html
|
|
|
atklāšana un attīstība
Anizomicīns, uz pirolidīnu balstīts proteīnu sintēzes inhibitors, ir ieguvis ievērojamu uzmanību tā daudzveidīgo bioloģisko aktivitāšu un farmakoloģisko īpašību dēļ. Anizomicīna atklāšanas un attīstības vēsturi raksturo galvenie zinātnes sasniegumi un plaši pētījumi.
Anisomicīnu pirms vairāk nekā 60 gadiem atklāja farmācijas uzņēmums Pfizer. Tomēr šī savienojuma biosintētiskais ceļš joprojām bija nenotverams līdz pēdējām desmitgadēm. Savienojumam ir unikāla trans-diola pirolidīna struktūra, un tam ir virkne bioloģisku aktivitāšu, tostarp pretparazītu, pretsēnīšu, pretvēža, imūnsupresīvu un atmiņu dzēšošu efektu. Šīs īpašības ir padarījušas anizomicīnu par vērtīgu savienojumu gan pētniecībai, gan praktiskiem pielietojumiem, jo īpaši lauksaimniecībā kā galveno aktīvo sastāvdaļu plaši izmantotajā 农用抗生素-农抗120, lai kontrolētu sēnīšu slimības kultūraugos.
Neskatoties uz tā atklājumu pirms gadu desmitiem, anizomicīna biosintētiskais ceļš nebija pilnībā izprasts līdz pēdējiem gadiem. Pētnieki no Šanhajas Jiao Tong universitātes sadarbībā ar starptautiskajiem partneriem veica plašus pētījumus un beidzot atklāja biosintēzes procesu. Viņu revolucionārais darbs, kas publicēts prestižajā žurnālāPNAS, atklāja jaunu gēnu ansambli, kas ir atbildīgs par anizomicīna biosintēzi. Šis gēnu klasteris kodē četrus galvenos enzīmus, tostarp aminotransferāzi (AniQ), kas katalizē divas transaminācijas reakcijas, ketoreduktāzi (AniP), kas katalizē 4-hidroksifenilpirovīnskābes un gliceraldehīda 3-fosfāta, katalizferāzes glikozilizējošās Otransferāzes (AniP) kondensāciju. noslēpumaina glikozilācijas reakcija un dehidrogenāze (AniN) ar oksidācijas un reducēšanas funkcijām, kas veicina pirolidīna veidošanos. Konkrēti, kriptiskās glikozilācijas reakcijas atklāšana ievērojami paplašina mūsu izpratni par glikozilācijas reakcijām dabisko produktu biosintēzē.
Darbības mehānismi
Anizomicīna primārais mehānisms ir saistīts ar tā spēju inhibēt proteīnu sintēzi, saistoties ar ribosomu aparātu. Tomēr tā kā JNK aktivatora loma ir otrs, tikpat intriģējošs ceļš, caur kuru tas iedarbojas. JNK ir mitogēnu aktivētās proteīnkināzes (MAPK) ģimenes loceklis, un tam ir galvenā loma stresa izraisītās signalizācijas kaskādēs, tostarp apoptozē, iekaisumā un šūnu proliferācijā.
Pētījumi liecina, ka anizomicīns var aktivizēt JNK, izraisot dažādu pakārtotu mērķu, piemēram, Bcl-2 un Bax, fosforilēšanos, kas regulē mitohondriju membrānas caurlaidību un citohroma c izdalīšanos, galu galā izraisot kaspāzes kaskādi un šūnu nāvi. Turklāt anizomicīna izraisīta JNK aktivācija ir saistīta ar autofagiju, katabolisku procesu, kas ietver šūnu komponentu noārdīšanos lizosomās.
|
|
|
Ietekme uz T-šūnām
T-šūnas ir būtiski adaptīvās imunitātes mediatori, kam ir galvenā loma gan šūnu, gan humorālajā imūnreakcijā. Ņemot vērā anisomicīna spēju inhibēt proteīnu sintēzi un aktivizēt JNK, tā ietekme uz T-šūnu bioloģiju ir plaši pētīta.
Pētījumi ir parādījuši, ka anizomicīns var ievērojami kavēt T-šūnu proliferāciju un aktivāciju, modulējot citokīnu, piemēram, IL-2, IL-4 un IFN- ekspresiju. Ir zināms, ka šie citokīni ir būtiski T-šūnu funkcijai un diferenciācijai. Papildus inhibējošajai iedarbībai uz T-šūnu proliferāciju, ir pierādīts, ka anisomicīns arī izraisa T-šūnu apoptozi. Šo apoptotisko efektu daļēji veicina JNK signalizācijas ceļš, par ko liecina anizomicīna izraisītās apoptozes maiņa pēc ārstēšanas ar JNK inhibitoriem.
Nesenā Dzjinaņas universitātes pētniecības grupas pētījumā tika pētīta citokīnu diferenciālā ekspresija T-šūnās, kas apstrādātas ar anisomicīnu. Izmantojot antivielu mikroarray tehnoloģiju, viņi identificēja 61 citokīnu, kuru ekspresija tika mainīta pēc apstrādes ar anizomicīnu. Proti, CCL9, CXCL9, CCL24 un MMP9 tika ievērojami samazināti, savukārt IL-17E un IGFBP6 tika regulēti augstāk. Šie atklājumi liecina, ka anisomicīns var regulēt T-šūnu bioloģiju, izmantojot specifisku citokīnu diferenciālo ekspresiju un to pakārtotos signalizācijas ceļus.
Klīniskie pielietojumi
Ņemot vērā tā unikālos darbības mehānismus, anisomicīns ir daudzsološs dažādiem klīniskiem lietojumiem, īpaši imunoloģijas un onkoloģijas jomā.
1. Imūnsupresija
Anizomicīna spēja inhibēt T-šūnu proliferāciju un aktivāciju padara to par potenciālu kandidātu imūnsupresīvai terapijai. Pašreizējām imūnsupresīvām zālēm, piemēram, ciklosporīnam A, trūkst specifiskuma un tās var izraisīt ievērojamu toksicitāti asinsrades sistēmām un dzīvībai svarīgiem orgāniem. Turpretim anisomicīns demonstrē spēcīgu imūnsupresīvu iedarbību ar zemu toksicitāti un atgriezeniskumu, padarot to par daudzsološu alternatīvu.
Preklīniskie pētījumi ir parādījuši, ka anisomicīns var efektīvi inhibēt T-šūnu mediētas imūnās atbildes autoimūno slimību un alotransplantāta atgrūšanas dzīvnieku modeļos. Šie atklājumi liecina, ka anizomicīns var būt noderīgs autoimūnu traucējumu, piemēram, reimatoīdā artrīta, multiplās sklerozes un 1. tipa cukura diabēta, ārstēšanā, kā arī alotransplantāta atgrūšanas novēršanā pēc orgānu transplantācijas.
2. Vēža terapija
Apoptozes indukcija vēža šūnās ir vēlamais vēža terapijas rezultāts. Anisomicīna spēja aktivizēt JNK un izraisīt apoptozi padara to par potenciālu pretvēža līdzekli. Pētījumi liecina, ka anisomicīns var kavēt dažādu vēža šūnu līniju, tostarp krūts, prostatas un plaušu vēža šūnu, augšanu.
Papildus tiešajai pretvēža iedarbībai anisomicīns var uzlabot arī citu vēža terapiju efektivitāti. Piemēram, ir pierādīts, ka kombinētā terapija ar anizomicīnu un starojumu sinerģiski kavē gliomas šūnu augšanu. Tāpat ir pierādīts, ka anisomicīns sensibilizē vēža šūnas pret ķīmijterapiju, kavējot vairāku zāļu rezistences gēnu ekspresiju.
Drošība un panesamība
Neskatoties uz daudzsološo terapeitisko potenciālu, anizomicīna drošība un panesamība ir rūpīgi jāapsver. Pētījumi ar dzīvniekiem ir parādījuši, ka anisomicīns var izraisīt ievērojamu svara zudumu, izmaiņas orgānu indeksos un bioķīmisko parametru izmaiņas, tostarp paaugstinātu ASAT un ALAT aktivitāti un samazinātu GLU aktivitāti. Turklāt ārstēšana ar anisomicīnu ir saistīta ar plaušu, aknu un nieru iekaisumu, kā arī liesas makrofāgu skaita un lieluma palielināšanos.
Šie atklājumi liecina, ka, lietojot anizomicīnu klīniskos apstākļos, ir nepieciešama rūpīga devas titrēšana un blakusparādību uzraudzība. Ir nepieciešami turpmāki pētījumi, lai novērtētu anizomicīna ilgtermiņa drošību un panesamību, kā arī identificētu iespējamos biomarķierus, kas var paredzēt individuālu pacienta reakciju un toksicitāti.
Secinājums
Anisomicīns ar diviem proteīnu sintēzes inhibēšanas un JNK aktivizēšanas mehānismiem sniedz unikālu iespēju klīniskai lietošanai imunoloģijā un onkoloģijā. Tā spēja inhibēt T-šūnu proliferāciju un aktivāciju un izraisīt apoptozi vēža šūnās padara to par daudzsološu terapeitisku līdzekli. Tomēr rūpīgi jāapsver anizomicīna drošums un panesamība, un ir nepieciešami turpmāki pētījumi, lai novērtētu tā ilgtermiņa ietekmi un identificētu iespējamos reakcijas un toksicitātes biomarķierus.
Noslēgumā jāsaka, ka anisomicīnam ir ievērojams solījums dažādiem klīniskiem lietojumiem, taču tā pilns terapeitiskais potenciāls vēl ir pilnībā jāizpēta un jāapstiprina, veicot stingrus klīniskos pētījumus. Turpinot pētniecību un attīstību, anisomicīns var kļūt par nozīmīgu papildinājumu terapeitisko līdzekļu bruņojumam, kas pieejams autoimūno slimību, vēža un citu stāvokļu ārstēšanai.