Abstrakts
Holesterīnsvielmaiņai ir galvenā loma makrofāgu, neviendabīgas imūnšūnu populācijas ar dažādu lomu vēža progresēšanā, funkcionēšanā un polarizācijā. Šajā rakstā ir pētīta pašreizējā izpratne par to, kā holesterīna metabolisms regulē makrofāgu izraisītas pretvēža reakcijas, izceļot iespējamās terapeitiskās stratēģijas.
 |
 |
Ievads
Holesterīna metabolisms ir sarežģīts bioloģisks process, kas ietver holesterīna sintēzi, transportēšanu, uzglabāšanu un noārdīšanos organismā. Holesterīns ir būtiska lipīdu molekula, kas kalpo kā šūnu membrānu strukturāla sastāvdaļa un ir dažādu hormonu, žultsskābju un D vitamīna sintēzes priekštecis.
Lielākā daļa holesterīna organismā tiek sintezēts aknās un zarnās, un aknas ir galvenā sintēzes vieta. Holesterīna sintēze sākas ar acetil-CoA, kas ir šūnu metabolisma blakusprodukts, pārvēršanu par 3-hidroksi-3-metilglutaril-CoA (HMG-CoA). Šo reakciju katalizē enzīms HMG-CoA reduktāze, kas ir galvenais regulējošais enzīms holesterīna sintēzē.
Pēc sintezēšanas holesterīns tiek transportēts visā ķermenī lipoproteīnu daļiņās. Galvenās lipoproteīnu klases ir augsta blīvuma lipoproteīni (ABL), zema blīvuma lipoproteīni (ZBL) un ļoti zema blīvuma lipoproteīni (VLDL). ABL daļiņas transportē holesterīnu no audiem atpakaļ uz aknām, lai tās izdalītos, savukārt ZBL un VLDL daļiņas transportē holesterīnu no aknām uz audiem.
 |
 |
Holesterīna metabolisms makrofāgos
Makrofāgi paļaujas uz holesterīnu membrānas bioģenēzei, signalizācijai un citokīnu ražošanai. Holesterīnu var sintezēt endogēni vai iegūt no apkārtējās vides caur uztvērēju receptoriem. Līdzsvaru starp holesterīna sintēzi un izplūdi stingri regulē dažādi enzīmi un transportētāji, tostarp 3-hidroksi-3-metilglutaril-CoA reduktāze (HMGCR) un ATP saistošie kasešu transporteri (ABC).
Holesterīna metabolisma loma makrofāgu polarizācijā
Makrofāgu polarizāciju pret M1 (klasiski aktivizētu) vai M2 (alternatīvi aktivizētu) fenotipu ietekmē holesterīna metabolisms. M1 makrofāgiem, kam raksturīga augsta iekaisuma citokīnu ražošana, optimālai darbībai nepieciešams holesterīns. Un otrādi, M2 makrofāgi, kas veicina audzēja augšanu un angiogenēzi, ir saistīti ar palielinātu holesterīna uzglabāšanu.
Holesterīna metabolisms un makrofāgu mediētas pretvēža atbildes reakcijas
Uzkrājošie pierādījumi liecina, ka holesterīna metabolisma modulēšana var novirzīt makrofāgu polarizāciju pretvēža fenotipa virzienā. Piemēram, holesterīna sintēzes inhibēšana, izmantojot HMGCR inhibitorus, veicina M1 polarizāciju un uzlabo makrofāgu izraisītu audzēju nogalināšanu. Un otrādi, holesterīna izplūdes stimulēšana, regulējot ABC transportētājus, veicina M2 polarizāciju un audzēja progresēšanu.
Terapeitiskās stratēģijas, kuru mērķis ir holesterīna metabolisms
Vēža ārstēšanai tiek pētītas vairākas terapeitiskās stratēģijas, kas vērstas uz holesterīna metabolismu makrofāgos. Tie ietver HMGCR inhibitoru izmantošanu, lai veicinātu pretvēža M1 polarizāciju, kā arī jaunu zāļu izstrādi, kas stimulē holesterīna izplūdi un kavē audzēju veicinošo M2 polarizāciju.
Jaunākie pētījumi
19. aprīlī Van Hunjana pētniecības grupa Ķīnas Zinātņu akadēmijas Molekulāro šūnu zinātnes izcilības centrā sadarbībā ar Šanhajas Universitāti, Fudaņas Universitāti un Šanhajas Dzjao Tongas universitāti publicēja tiešsaistes rakstu ar nosaukumu 25-Hidroksiholesterīns regulē lizosomu. AMP kināzes aktivācija un metabolisms imunitātē. Pētniecības dokuments par pārprogrammēšanu, lai izglītotu imūnsupresīvus makrofāgus. Šajā pētījumā tika atklāts galvenais holesterīna metabolisma enzīms CH25H un metabolīts 25-HC, kas kavē iekaisuma makrofāgu aktivāciju, nodrošinot jaunu metabolisma mērķi audzēja imūnterapijai, kas vērsta uz makrofāgiem, un piedāvājot metodi holesterīna metabolisma pārprogrammēšanai, lai regulētu iedzimto imunitāti. guva jaunas atziņas.
Reaģējot uz patogēnu mikrobu infekciju, makrofāgi var izdalīt pro-iekaisuma citokīnus un interferonus, lai iznīcinātu patogēnus. Tie var reaģēt uz audzēja mikrovides vai citokīna IL-4/IL-13 stimulāciju un ekspresēt pretiekaisuma citokīnus un argināzi (Arg1), lai patērētu arginīnu mikrovidē un bloķētu T šūnu proliferāciju un audzēju. nogalināšanas funkcijas. Holesterīna metabolīti ir svarīgas šūnu membrānu un organellu membrānu sastāvdaļas un var regulēt šūnu proliferāciju, migrāciju, iekaisumu un citas funkcijas, savukārt holesterīna traucējumi ir saistīti ar dažādām slimībām. Iepriekš pētījumos atklājās, ka 7-dehidroholesterīna uzkrāšanās var veicināt I tipa interferona veidošanos, kas ir pretrunā holesterīna inhibējošā interferona funkcijai. Holesterīns tiek oksidēts, veidojot 25-hidroksiholesterīnu (25-HC); savukārt 25-HC tiek oksidēts, veidojot 7a,25-hidroksiholesterīnu. 25-HC un 7a,25-hidroksiholesterīns ir paaugstināts perifērajās asinīs pacientiem ar autoimūnu slimību sistēmiskā sarkanā vilkēde (SLE). 7a,25-hidroksiholesterīns samazina SLE rašanos, saistoties ar G proteīnu saistīto receptoru EBI2 un aktivizējot to makrofāgu virsmā, kavējot dažādu ķīmokīnu un iekaisuma faktoru ekspresiju. Tomēr joprojām nav skaidrs, kā holesterīna metabolisms regulē ar audzēju saistīto makrofāgu (TAM) imūnsupresīvās funkcijas un molekulāros mehānismus.
Komanda izmantoja trīs veidu imūnsupresīvus makrofāgus, proti, M2 makrofāgus, ko stimulē citokīni IL-4 un IL-13, makrofāgus, kas inkubēti aknu vēža šūnu līnijas Hepa1-6 kondicionētā vidē, un cieto audzēju. audus. Sašķirotie TAM tika pārbaudīti, lai noteiktu holesterīna metabolisma enzīmu ekspresijas līmeņus, un tika konstatēts, ka holesterīna 25-hidroksilāze (CH25H) ir ļoti izteikta. Iepriekšējie pētījumi ir apstiprinājuši, ka infekcija veicina augstu CH25H ekspresiju un oksidē holesterīnu līdz 25-HC, tādējādi bloķējot vīrusa iebrukumu saimniekšūnās, izmantojot membrānas saplūšanu. Šis pētījums atklāja paaugstinātu oksisterola 25-HC līmeni M2 makrofāgos, TAM un audzēja audos. Analizējot publicētos datus, scRNA-seq atklāja, ka CH25H ir ļoti izteikts MARCO+TAM vai LYVE1+TAM dažādos cietos audzēja audos un negatīvi korelē ar audzēja pacientu prognozi.
Turklāt pētījumi atklāja, ka pienskābe audzēja mikrovidē var inducēt Ch25h un citokīns IL-4/IL-13 regulē Ch25h transkripciju, izmantojot transkripcijas faktoru STAT6. Uzkrātais 25-HC uzkrājas makrofāgu lizosomās un konkurē ar holesterīnu, lai saistīties ar lizosomu lokalizētu signalizācijas proteīnu GPR155, lai kavētu mTORC1 aktivāciju. Pastiprinot AMKa aktivāciju, transkripcijas faktors STAT6 tiek fosforilēts pie serīna 564, lai uzlabotu STAT6 transkripcijas aktivitāti un veicinātu makrofāgu veidošanos vairāk Arg1 un pretiekaisuma faktoru. Makrofāgos Ch25h izslēgšana var mainīt TAM imūnsupresīvo funkciju un bloķēt dažādu zemādas audzēju attīstību, ko papildina pastiprināta T šūnu infiltrācija un aktivācija un augsta imūnās kontrolpunkta PD-1 ekspresija audzēja audos. Tāpēc anti-PD1 monoklonālo antivielu kombinācija var uzlabot pretvēža efektu.
Rezumējot, holesterīna oksidāzes CH25H mērķēšana veicina "aukstu audzēju" pārveidošanu par "karstajiem audzējiem" un apvieno imūnās kontroles punktus, lai uzlabotu audzēja imunitātes efektivitāti. Komanda ierosināja koncepciju par oksisterīnu un holesterīna atrašanu lizosomās un savstarpēju līdzsvaru starp abiem, lai regulētu makrofāgu likteni. Tajā pašā laikā viņi paplašināja holesterīna oksidāzes CH25H un oksisterola 25-HC darbību no infekcijas lauka uz audzēju imūnterapijas jomu.
Secinājums
Holesterīna metabolismam ir būtiska loma makrofāgu polarizācijas un funkcijas regulēšanā vēža gadījumā. Mērķējot holesterīna metabolismu, mēs varam izmantot makrofāgu pretvēža potenciālu un izstrādāt jaunas terapeitiskās stratēģijas vēža ārstēšanai. Turpmākajos pētījumos jākoncentrējas uz holesterīna izraisītas makrofāgu polarizācijas pamatā esošo molekulāro mehānismu noskaidrošanu un holesterīna metabolisma terapijas klīniskā potenciāla izpēti.