Primidons(saite:https://www.bloomtechz.com/synthetic-chemical/api-researching-only/primidone-powder-cas-125-33-7.html) ir pretepilepsijas līdzeklis, kura struktūrā ir izoprēna gredzens un divas karboksilgrupas. Primidone sintētiskā metode tiks iepazīstināta tālāk.
1. Etilacetoacetāta un urīnvielas metode
Šī ir agrākā Primidone sintēzes metode. Metode ir etilacetoacetāta un urīnvielas reakcija, lai iegūtu primidonu, un darbības ir šādas:
(1) Sildiet etilacetoacetātu un urīnvielu absolūtā etanolā un maisot izšķīdina.
(2) Karsēšanas apstākļos pievienojiet attiecīgi 0,5 molus svina acetāta un kālija nitrāta un reaģējiet 24 stundas.
(3) Primidona kristālu paskābināšana, destilācija, ekstrakcija, dzesēšana un atdalīšana.
Šai metodei ir noteiktas priekšrocības: izejmateriālu ir viegli iegūt, darbība ir vienkārša, bet reakcijas laiks ir ilgs un raža nav augsta.
2. -karbolinona metode
Šī metode ir viena no svarīgākajām Primidone sintētiskajām metodēm, un tās darbības ir šādas:
2.1. -karbolinona sintēze
Pirmkārt, ir nepieciešams sintezēt -karbolinonu, un tā sintētiskais ceļš ir šāds:
(1) Sagatavojiet oksānu-2,5-dionu (1,3-cikloheksāndionu), izmantojot benzaldehīda un acetona kondensācijas reakciju.
(2) Reaģējiet cikloheksāndionam ar etiķskābes anhidrīdu un sērskābi, veidojot 4-okso-4-benzoilcikloheksānu-1,3-dionu (molekulārā formula C13H12O4), kas pazīstams arī kā {{8} }(benzoil) -4-okso-1, 3-cikloheksāndions vai butirolaktons.
(3) Knoevenagel butirolaktona kondensācijas reakcija kālija karbonāta katalīzē, reakcija ar acetofenonu, veidojot -benzilidēnbutirolskābi, un hidrogenēšanas reducēšana, lai iegūtu -benzilidēn- -butirolpienskābi.
(4) Saskaņā ar Claisen kondensācijas reakciju, -benzilidēn- -sviestskābe un oktilacetāts tika reaģēts, karsējot, lai iegūtu etil-(2-oktilacetāts)karbazola{5}}karboksilātu (4,{ {7}} etildifenil-2, 3-karbazolediona-5-karboksilāts).
(5) Visbeidzot, etil-(2-oktilacetāts)karbazola-5-karboksilāts tika hidrolizēts ar bāzes katalīzi, lai iegūtu -karbolinonu. Šis solis ir galvenais solis primidona sintēzē šajā metodē.
2.2. Primidona sintēze
Primidona sintēzi var panākt, veicot šādas darbības:
(1) Starpproduktu iegūst -karbolinona un cimenofenona kondensācijas reakcijā.
(2) Katalizēts ar fosfora pentahlorīdu, lai starpprodukts reaģētu ar 1,3-dioksānu-2,5-dionu, lai iegūtu jaunu starpproduktu.
(3) Visbeidzot, katalizatoru izmanto, lai katalizētu otro kondensāciju, lai iegūtu primidonu.
Iepriekš minētajās darbībās pirmais solis ir -karbolinona un cimenofenona kondensēšana, lai iegūtu starpproduktu. Šajā reakcijā kā katalizators ir jāizmanto nātrija karbonāts, un reakcija tiek veikta metanolā. Šajā reakcijā -karbolinona un kumenona karbonilgrupas reaģē ar nātrija karbonātu, veidojot spirtu. Šis spirts satur divus apvienotus gredzenus, kas ir divi -karbolinona gredzeni, kas atrodas Primidone molekulā. Alkohols var turpināt piedalīties nākamajā reakcijā kā jauns reaģents.
Otro posmu katalizē fosfora pentahlorīds, tādējādi veidojot jaunu starpproduktu. Šī starpprodukta molekulārajā struktūrā skābekļa atoms ir sadalīts starp -karbolinona gredzenu un kumenona grupu, veidojot gredzenu. Šis gredzens ir reakcijas priekštecis 3. solī.
Trešais solis ir Primidona sintēze. Šajā posmā nātrija hidroksīdu vai kālija hidroksīdu izmanto, lai katalizētu otru kondensācijas reakciju, veidojot primidonu no iepriekš minētā starpprodukta. Šī procesa laikā starpprodukts tiek pakļauts intracikliskai kondensācijas reakcijai, tādējādi pabeidzot Primidona sintēzi.
Kopumā -karbolinona sintēzes metode ir izplatīta Primidone sintēzes metode, kas veiksmīgi izmanto dažādas reakcijas, piemēram, Claisen kondensāciju, Knoevenagela reakciju un intraciklisko kondensāciju, lai realizētu Primidona sintēzi.
3. 2-metil-2-butēnskābes metilestera metode
Šīs metodes pamatā ir 2-metil-2-butēnskābes metilesteris, reakcijas rezultātā tiek sagatavots primidons, un darbības ir šādas:
(1) Sildiet 2-metil-2-butēnskābes metilesteri un urīnvielu absolūtā etanolā, lai iegūtu primidona starpproduktu.
(2) Iegūtajam starpproduktam pievienojiet nātrija hidroksīdu un veiciet hidrolīzi, lai iegūtu primidonu.
3.1. 2-metil-2-butēnskābes metilestera sintētiskais ceļš ir šāds:
(1) Izoprēna un skudrskābes reakcija, lai iegūtu 3-metilfurān-2-karbonskābi.
(2) Izopentēna 3-formiāta un trimetilalumīnija oksīda reakcija augstā temperatūrā, lai iegūtu funkcionālu hidroksipiridīnu (4-hidroksi-2-metilpiridīnu).
(3) Nātrija hidroksīda klātbūtnē pievienojiet dimetilfosfītu (dietilfosfītu), lai reaģētu ar funkcionālo hidroksipiridīnu poliamīda katalīzē, lai iegūtu 2-metil-2-butēnskābes metilesteri (etil{{3}). } metil-2-butenoāts).
Iepriekš minētajās darbībās pirmais solis ir vispirms izoprēns reaģēt ar skudrskābi, lai iegūtu 3-izopentēna formiātu, un pēc tam veikt divus reducēšanas un skābes katalīzes posmus, lai beidzot iegūtu funkcionālu piridīna savienojumu. Tostarp reducēšanas solis ieviesto karboksilgrupu pārveidos par spirta grupu; skābes katalīzes solis var padarīt gredzena hidroksilgrupu dehidrētu un likvidēt, veidojot piridīna savienojumu. Trešais solis ir galvenais 2-metil-2-butēnskābes metilestera reakcijas posms.
3. 2. Primidona sintēzes process ir šāds:
(1) Metil2-metil-2-butenoāts un benzaldehīds tiek pakļauts Kliēna kondensācijas reakcijai, lai iegūtu -benzilidēna- -butirolaktātu.
(2) Nātrija hidroksīda klātbūtnē -benzilidēna- -butirolaktāts tiek pakļauts laktonizācijas reakcijai, lai iegūtu 4-benzoiloksi-4-benzilidēncikloheksāndionu.
(3) Reaģējiet ar 4-benzoiloksi-4-benzilidēncikloheksāndionu un izomentilidēna piperidīnu fosfora pentafluorīda klātbūtnē, lai iegūtu primidonu.
Iepriekš minētajās darbībās pirmais solis ir iegūt -benzilidēna- -butirolaktātu, izmantojot 2-metil-2-butēnskābes metilestera un benzaldehīda Claisen kondensācijas reakciju. Šī reakcija ir jāveic nātrija hidroksīda klātbūtnē, un reakcijas produktu var tālāk laktonēt.
Otrajā posmā -benzilidēna- -butirolaktāts tiek pakļauts laktonizācijas reakcijai, lai iegūtu 4-benzoiloksi-4-benzilidēncikloheksanedionu. Šī reakcija tiek panākta, likvidējot spirta molekulu, un vēl viens nātrija hidroksīda efekts ir butirolakskābes daļas dekarboksilēšana -benzilidēn- -butirolaktātā. Galaprodukts ir 4-benzoiloksi-4-benzilidēncikloheksanedions. Tās struktūra satur divu karbolinona gredzenu prekursorus.
3. darbībā galvenās Primidona izejvielas: 4-benzoiloksi-4-benzilidēncikloheksāndions un izomentilidēnepiperidīns reaģē ar fosfora pentafluorīda katalīzi, lai iegūtu primidonu. Šajā reakcijas procesā izoengtilidēna piperidīnam ir svarīga loma intracikliskās kondensācijas reakcijas veicināšanā starp abiem reaģentiem. Šajā posmā tiek sintezēts primidons.
Vispārīgi runājot, 2-metil-2-butēnskābes metilestera sintētiskā metode ir viena no svarīgākajām Primidone sintētiskajām metodēm. Metode realizē primidona sintēzi, izmantojot dažādas reakcijas, piemēram, Claisen kondensāciju, laktonizācijas reakciju un fosfora pentafluorīda katalīzi. Metodei nepieciešamās izejvielas ir viegli iegūstamas un viegli lietojamas, un tā ir viena no svarīgām metodēm Primidone liela mēroga rūpnieciskajā ražošanā.
4. Ar skābi katalizēta metode:
Metode ir skābes katalīzes veikšana -karbolinonā un etiķskābē, lai iegūtu primidonu. Rīkojieties šādi:
(1) Pievienojiet -karbolinonu etiķskābei, pievienojiet skābo katalizatoru un samaisiet, līdz tas pilnībā izšķīst.
(2) Pievienojiet reakcijas sistēmai nātrija karbonātu un turpiniet maisīt.
(3) Reakcijas sistēma tika atdalīta, cietā viela tika filtrēta un primidona kristāli tika ekstrahēti ar ēteri.
Šī metode ir vienkārši lietojama, un tai nav jāizmanto nātrija hidroksīda hidrolīze, taču raža ir zema un tā nav piemērota liela apjoma ražošanai.
Primidona skābes katalizētās metodes specifiskās darbības ir šādas:
Pirmais solis: metil2-fenil-2-butenoāta sagatavošana.
2-Fenil-2-butēnskābes metilestera sintētiskais ceļš ir šāds:
(1) Trans-pentadiēnskābe un vinilmetilēteris tiek pakļauts Claisen kondensācijas reakcijai, lai iegūtu 2-metil-2-butēnskābes metilesteri.
(2) Nātrija hidroksīda klātbūtnē 2-metil-2-butēnskābes metilesteris un benzaldehīds tiek pakļauts Kliēnas kondensācijas reakcijai, lai iegūtu 2-fenil-2-butēnskābes metilesteri.
Claisena kondensācijas reakcija ir reakciju klase, kas savieno divas molekulas, kas satur aktīvās metilēngrupas, veidojot oglekļa-oglekļa saites. Šī reakcija ir viens no galvenajiem soļiem Primidone sintēzē.
Otrais solis: Primidona sintēze.
Primidona sintēzei nepieciešamas divas skābes katalizētas reakcijas. Konkrētas darbības ir šādas:
(1) Pirmkārt, vidē, kurā ir katalizators (piemēram, tetrahidrofurāns vai etanols), 2-fenil-2-butēnskābes metilesteris un benzaldehīds tiek pakļauti skābes katalizētai reakcijai, lai iegūtu {{4} }(4-benzoiloksibenzil)-2-butēnskābes metilesteris. Šīs reakcijas rezultātā notiek ar skābi katalizēta benzaldehīda karbonilgrupas kondensācija ar metil-2-fenil-2-butenoāta hidroksilgrupu, veidojot 4-benzoiloksibenzilspirta daļu.
(2) Tā paša katalizatora klātbūtnē veiciet skābes katalizētu reakciju starp iepriekšējā posma reakcijas produktu un dimetilformamīdu, lai iegūtu primidonu. Šīs reakcijas rezultātā 4-benzoiloksibenzilspirta daļa iepriekšējā posma reakcijas produktā apvienosies ar diformamīdu, veidojot divu karbolinona gredzenu struktūru.
Primidona skābes katalizētās metodes reakcijas mehānisms ir šāds:
Pirmkārt, 2-fenil-2-butēnskābes metilesteris un benzaldehīds tiek pakļauts skābes katalizētai Claisen kondensācijas reakcijai, lai iegūtu 2-(4-benzoiloksibenzil)-2-butēnskābes metilgrupu. esteris. Reakcijas laikā benzaldehīda karbonildaļa un 2-fenil-2-butēnskābes metilestera hidroksildaļa veido aduktu piecu locekļu gredzenā un tajā pašā laikā veido 1,{{10 }}dehidratācijas līdzeklis, ti, ketols.
Pēc tam 2-(4-benzoiloksibenzil)-2-butēnskābes metilesteris un diformamīds reaģē skābes katalīzē, veidojot primidonu. Konkrēti reakcijas soļi ir šādi:
(1) Ketona spirta ūdeņraža atoms veido ūdeņraža saiti ar OH^- katalizatorā (piemēram, tetrahidrofurānā vai etanolā), tādējādi karbonilgrupa un citas daļas tiek pārvietotas uz āru, padarot to par labu atstājošo grupu.
(2) Pamatojoties uz to, ketona spirts tiek kondensēts, veidojot divlocekļu gredzenu, un pēc tam notiek nukleofīlā pievienošanās reakcija, lai iegūtu primidona 3-(4-benzoiloksibenzils){{4} prekursoru. }hidroksi-2,5 - dimetil- -karbolinons.
(3) Pēdējā posmā gredzena dehidratācijas reakcija atkal notiek primidona prekursoru molekulā, lai iegūtu galaproduktu primidonu.
Kopumā primidona sintēzē ar skābi katalizē divas Claisen kondensācijas tiek veiktas secīgi, tādējādi apvienojot benzaldehīdu un metil-2-fenil-2-butenoātu, veidojot Primidona molekulāro prekursoru. Šim procesam nepieciešama skābes katalīze, lai veicinātu reakciju. Ar šo metodi Primidone var iegūt efektīvi un vienkārši, un tā ir plaši izmantota sintētiskā metode.
Īsāk sakot, galvenās primidona sintezēšanas metodes ir -karbolinona metode, 2-metil-2-butēnskābes metilestera metode, skābes katalizētā metode utt., starp kurām -karbolinona metode ir vissvarīgākā un izplatītākā. lietots. Attīstoties tehnoloģijai, pētnieki pastāvīgi pēta un uzlabo Primidone sintēzes metodi, lai palielinātu ražu, samazinātu izmaksas un nodrošinātu labākas zāļu iespējas klīniskai ārstēšanai.