Kāpēc pasireotīds izraisa diabētu?

Pasireotīds, jauns somatostatīna bāzes līdzeklis ar neparastu receptorus ierobežojošu profilu, ir kļuvis par daudzsološu ārstēšanas iespēju dažādiem neiroendokrīniem apstākļiem, piemēram, akromegālijai un Kušinga slimībai. Viena no produkta redzamākajām blakusparādībām ir diabēts vai hiperglikēmijas pasliktināšanās, neskatoties uz tā terapeitiskajiem ieguvumiem. Šīs blakusparādības izplatība un smagums, kā arī pasireotīda izraisītas hiperglikēmijas klīniskās prakses pārvaldības stratēģijas būs mūsu izpētes priekšmets par galvenajiem mehānismiem, ar kuriem tā izraisa diabētu.

Hiperglikēmijas rašanos būtiski ietekmē Pasireotīda nenoliedzamais darbības mehānisms, par ko liecina tā plašā ierobežojošā afinitāte pret dažādiem somatostatīna receptoru apakštipiem, īpaši SSTR5. Somatostatīna receptori parasti sazinās ar dažādiem audiem, tostarp aizkuņģa dziedzeri, kur tie kontrolē insulīna piegādi un glikozes izolāciju. Lielākā daļa cilvēku piekrīt, ka produkta potenciāls izraisīt diabētu galvenokārt ir saistīts ar tā unikālo ietekmi uz šiem receptoriem, kas to atšķir no citiem somatostatīna analogiem.

SSTR5 ir īpaši jutīgs pret aizkuņģa dziedzera beta šūnām, kas atbrīvo insulīnu. Nozīmīgs faktors hiperglikēmijas rašanās gadījumā ir produkta izraisītā SSTR5 ievērojamā insulīna izdalīšanās bloķēšana. Šajā inhibējošajā ietekmē ir iesaistīti dažādi intracelulārie ceļi, piemēram, novēršot kalcija aizturi un pazeminot ciklisko AMP (cAMP) līmeni, kas ir būtiski insulīna izvadīšanai.

Tas var arī atspējot inkretīna ķīmisko spēju papildus tūlītējai ietekmei uz insulīna izdalīšanos. Sintētiskie inkretīna savienojumi, piemēram, glikagonam līdzīgs peptīds -1 (GLP-1) un glikozei pakārtotais insulinotropais polipeptīds (GIP), tiek izvadīti no kuņģa piekļuves pārtikas izmantošanas gaismas un stimulē insulīna izdalīšanos glikozei pakārtotā veidā. Inkretīna ķīmiskais līmenis var samazināties, jo produkts iedarbojas uz SSTR5 uz kuņģa inkretīna izvadīšanas šūnām, vēl vairāk kavējot insulīna emisiju un glikozes homeostāzi.

Turklāt tā ietekmi uz insulīna sekrēciju var pastiprināt tā ietekme uz insulīna jutību. Medikamentu hiperglikēmiskā iedarbība var kļūt vēl sliktāka, ja SSTR5 tiek aktivizēts perifēros audos, piemēram, aknās un skeleta muskuļos. Šī insulīna pārbaude var būt saistīta ar dažādām daļām, atgādinot izmaiņas insulīna ievadīšanas ceļos un izmaiņas glikozes transportētāja izrunāšanā un spējās.

Produkts izraisa hiperglikēmiju, izmantojot dažādus sarežģītus un sarežģītus mehānismus, tostarp pavājinātu insulīna izdalīšanos, samazinātu inkretīna ķīmisko spēju un samazinātu insulīna reakciju. Katra pacienta slēptais vielmaiņas stāvoklis, iedzimta tieksme un citas klīniskās pazīmes var ietekmēt šo mainīgo lielumu vispārējās saistības.

Ir svarīgi paturēt prātā, ka produkta hiperglikēmiskā iedarbība, ko galvenokārt izraisa tā attīstība uz SSTR5, var būt saistīta arī ar tā augstāku receptoru saistīšanās profilu. Produkta daļēja ietekme uz citiem somatostatīna receptoru apakštipiem, piemēram, SSTR1, SSTR2 un SSTR3, var ietekmēt tā vispārējo ietekmi uz glikozes gremošanu. Tomēr nav skaidrs, ko šie receptori īpaši veicina.

Lai izstrādātu stratēģijas, kas mazina šo negatīvo ietekmi un uzlabo pacienta domāšanu, ir svarīgi rūpīgi izprast komponentus, kas izraisa diabētu kopumā, ko izraisa produkts. Var būt iespējams izstrādāt jaunas terapijas vai kombinētas ārstēšanas metodes, kas samazina zāļu potenciālu izraisīt diabētu, vienlaikus saglabājot tā terapeitiskos ieguvumus, koncentrējoties uz specifiskiem ceļiem, kas ir saistīti ar produkta izraisītu hiperglikēmiju, piemēram, insulīna sekrēciju, inkretīna hormona funkciju un insulīnu. jutīgums. To varētu panākt, izveidojot jaunas ārstēšanas metodes vai ārstēšanas kombinācijas. To varētu panākt, izstrādājot jaunas zāles vai ārstēšanas kombinācijas. Koncentrējoties uz recepšu ārstnieciskajiem ieguvumiem, to varētu paveikt.

Ir veikti plaši pētījumi par pasireotīda lietošanas izraisītās hiperglikēmijas biežumu un smagumu gan klīniskajos pētījumos, gan reālās pasaules apstākļos. Šo izmeklējumu sekas atklāj problēmas apmēru un iespējamos diabēta izraisītos azartspēļu faktorus, ko izraisa produkts.

Pamata III stadijas klīniskajos primeros produktam pacientiem ar Kušinga slimību un akromegāliju hiperglikēmija tika atzīta par, iespējams, visievērojamāko diskrecionāro efektu. Neraugoties uz 73% ar Pasireotīdu ārstēto Kušinga pacientu, ar hiperglikēmiju saistīti naidīgi gadījumi notika 36% pacientu, kas bija pamatā esošā pārskata etalongrupā. Produkta iepakojumam parasti bija augstāks 3. vai 4. pakāpes hiperglikēmijas līmenis, kas rodas, ja glikozes līmenis asinīs pārsniedz 250 mg/dl (23 procenti pret 8%).

Tādējādi ar produktu ārstētiem pacientiem bija lielāks hiperglikēmijas atkārtojums akromegālijas atslēgā (PAOLA) nekā citiem pacientiem, kas tika ārstēti ar vienkāršu somatostatīnu (65% pret 30%). Turklāt produkta iepakojumam bija lielāks 3. vai 4. pakāpes hiperglikēmijas ātrums (21 procents pret 8%).

Pasireotīds-izraisīta hiperglikēmija var būt nopietna vai delikāta atkarībā no pacienta. Lai gan konkrēti pacienti var attīstīt skaidru cukura diabētu, kam nepieciešama nopietna farmakoloģiskā ārstēšana, dažādiem pacientiem var rasties delikāts glikozes līmeņa paaugstināšanās asinīs, ko var pārvaldīt, mainot uzturu un ilgstoši pamanot. Lai gan 42% ar Pasireotīdu ārstēto Kušinga slimības pacientu sāka lietot pretdiabēta zāles, to darīja tikai 11% etalongrupas.

Ir vairāki faktori, kas var ietekmēt pasireotīda izraisītas hiperglikēmijas iespējamību un smagumu. Kad produkts ir paredzēts, cilvēki ar cukura diabētu vai traucētu glikozes līmeņa kontroli neapšaubāmi piedzīvos smagāku hiperglikēmiju. Pamatā akromegālijā HbA1c līmenis cilvēkiem ar cukura diabētu vai traucētu glikozes obstrukciju bija augstāks nekā indivīdiem ar normālu glikozes stiprumu.

Pasireotīda izraisītu hiperglikēmiju var izraisīt arī citas klīniskas īpašības, piemēram, vecums, svara rekords (ĶMI) un ģimene, kas atbalsta diabētu. Kušinga pacientiem, kuri tika ārstēti ar to, vairāk noteikts vecums un augstāks ĶMI tika uzskatīts par saistītiem ar nopietnāku hiperglikēmijas risku.

Hiperglikēmijas atkārtošanos un smagumu var ietekmēt arī zāļu lietošanas smagums un ilgums. Produkts ar lielāku daļu (900 mg divas reizes regulāri) bija saistīts ar lielāku ar hiperglikēmiju saistītas izvēles ietekmi uz Kušinga slimību pamata nekā produkts ar zemāku segmentu (600 mg divas reizes dienā). Līdzīgi kā šis, sertificēti novērtējumi liecina, ka ar Pasireotīdu ārstētiem pacientiem ir lielākas likmes uz diabētu.

Ir svarīgi paturēt prātā, ka, neskatoties uz to, ka tā lietošana ir saistīta ar tiešu hiperglikēmijas atkārtošanos, lielākā daļa pacientu var sasniegt glikēmijas kontroli ar atbilstošu savienojumu. Lai kontrolētu glikozes līmeni, 68% Kušinga slimības pacientu ar hiperglikēmiju varēja izvēlēties lietot diabēta medikamentu ienaidnieku vai mazāk produktu.

Lai informētu pacientu par mērķtiecību, skrīningu un paņēmieniem, ir ļoti svarīgi skaidri saprast hiperglikēmijas atkārtošanos un nopietnību, ko tā izraisa. Var būt iespējams ierobežot šī neizbēgamā rezultāta ietekmi un strādāt, lai izprastu rezultātus, identificējot pacientus, kuriem neapstrīdami attīstīsies produktu izraisīts diabēts, pabeidzot atbilstošu skrīningu un patiesi izmeklējot šovus, vajadzības gadījumā sākot īsas un pārliecinošas iejaukšanās.

Pasireotīda izraisīta cukura diabēta ārstēšanai nepieciešama mulsinoša procedūra, kas ietver pacienta pārliecības, noteikšanas un iejaukšanās sistēmas. Izmantojot proaktīvu un individualizētu vadības stratēģiju, var būt iespējams palielināt produkta atjaunojošās īpašības, vienlaikus samazinot hiperglikēmijas risku un tās smagumu.

Pacienta izvēle ir būtisks pirmais solis, lai novērstu pasireotīda izraisīta diabēta risku. Pirms ārstēšanas uzsākšanas pacientiem jāveic visaptverošs vielmaiņas novērtējums, tostarp jāpārbauda cukura diabēts un glikozes tolerance. Pacientiem, kuri ir pieredzējušāki, kuriem ir lielāks ķermeņa masas fails (ĶMI) vai kuriem ir cukura diabēts, var būt nepieciešamas sistēmas, lai veiktu pastiprinātu pārbaudi un starpniecību. Turklāt pacientiem, kuru ģimenē ir cukura diabēts vai kuriem ir citi azartspēļu faktori, piemēram, diabēts, var būt nepieciešamas šīs metodes.

Regulāra glikēmisko robežu uzraudzība ir būtiska pacientiem, kuri tiek uzskatīti par piemērotiem kandidātiem produkta ārstēšanai. Ārstēšanas sākumā jānovērtē pacienta glikozes līmenis tukšā dūšā un HbA1c līmenis plazmā, un novērošanas biežums jāpielāgo pacienta riska profilam. Sākotnējā Kušinga slimības gadījumā hiperglikēmija parasti notiek dažu sākotnējo terapijas mēnešu laikā, un šajā svarīgajā laikā ir svarīgi veikt īsu un uzticamu novērošanu.

Ja hiperglikēmija var rasties, kamēr tā tiek noteikta, īslaicīgai ārstēšanai ir paredzēts novērst stāvokļa progresēšanu līdz vēl nežēlīgākām glikozes neatbilstībām. Sastādot atsevišķu zāļu izraisītas hiperglikēmijas ārstēšanas plānu, katrā ziņā ir jāņem vērā glikozes līmeņa paaugstināšanās nopietnība, pacienta fundamentālais vielmaiņas stāvoklis un citi klīniskie elementi.

Uztura izmaiņas un aktīvāks darbs varētu būt galvenais ārstēšanas kurss pacientiem ar maigu hiperglikēmiju. Lai vēl vairāk uzlabotu insulīna reakciju, pacienti jāizglīto par to, cik svarīgi ir saglabāt veselīgu uzturu, koncentrējoties uz sarežģītiem cukuriem un šķiedrvielām, kā arī iesaistoties regulārās fiziskās aktivitātēs.

Ja ar dzīvesveida izmaiņām vien nepietiek, lai panāktu glikēmijas kontroli, var būt nepieciešama farmakoloģiskā starpniecība. Metformīns, insulīna sensibilizators, ir milzīgs laika posms pirmās izvēles ārstēšanaiPasireotīds- ierosināts diabēts, īpaši pacientiem ar mazāku glikozes līmeni. Ir pierādīts, ka ar zālēm ārstētiem pacientiem metformīns papildus veicina uzmanību pret insulīnu un samazina HbA1c līmeni.

Alternatīvu pretdiabēta medikamentu izstrāde var būt ļoti svarīga pacientiem ar smagāku hiperglikēmiju vai tiem, kuri nepietiekami reaģē uz metformīnu. Dipeptidilpeptidāzes-4 (DPP-4) inhibitori, kas pārveido inkretīna ražošanas jaudu, ir pierādījuši garantiju pasireotīda izraisītas hiperglikēmijas regulēšanā. Nelielā pētījumā ar pasireotīdu ārstētiem Kušinga slimības pacientiem DPP-4 inhibitora vildagliptīna pagarināšana izraisīja būtiskas izmaiņas glikēmijas kontrolē.

Pacientiem ar smagu hiperglikēmiju vai pacientiem ar cukura diabētu, kas progresējis ilgākā laika periodā, dažkārt var būt nepieciešama insulīna terapija, lai sasniegtu vieglāk vadāmu glikēmijas kontroles līmeni. Izstrādājot insulīna shēmas, jāņem vērā katra pacienta glikozes profils, dzīvesveida faktori un citas klīniskās īpašības.

Tās suspensija vai gabala samazināšana varētu būt būtiska noteiktiem pacientiem, neņemot vērā farmakoloģiskās zāles. Produkta devas samazināšana uzlaboja glikēmijas kontroli Kušinga slimības pētījuma dalībnieku apakškopā, kuriem attīstījās hiperglikēmija. Tomēr katrs atsevišķs gadījums ir jāizvērtē, lai noteiktu, vai tas ir jāsamazina vai jāpārtrauc nekontrolētas hiperglikēmijas iespējamības dēļ.

Lai nodrošinātu optimālu glikēmijas kontroli un ierobežotu pasireotīda izraisīta cukura diabēta ilgstošos traucējumus, ir ļoti svarīgi regulāri izstrādāt un mainīt padomes procedūras. Pacientiem jāuzsver glikozes līmeņa paškontrole, parakstīto medikamentu lietošana un ārsta informēšana par jauniem vai pasliktinošiem simptomiem.

Ņemot vērā visas lietas, pasireotīda izraisīts diabēts padomei ir nepieciešama proaktīva, individualizēta un dažāda metodika. Var būt iespējams ierobežot hiperglikēmijas iespējamību un realitāti, kas saistīta arPasireotīdsizmantojiet, vienlaikus veicinot šī jaunā somatostatīna pamata atbalstošos ieguvumus, rūpīgi atlasot pacientus, veicot atbilstošas ​​pamanīšanas un iejaukšanās pieejas un piedaloties konsekventos pasākumos un vadītāju plānu maiņā.

1. Colao, A., Petersenn, S., Newell-Price, J., Findling, JW, Gu, F., Maldonado, M., ... & Boscaro, M. (2012). 12-mēneša 3. fāzes pētījums par pasireotīdu Kušinga slimības gadījumā. New England Journal of Medicine, 366(10), 914-924.

2. Gadelha, MR, Bronstein, MD, Brue, T., Coculescu, M., Fleseriu, M., Guitelman, M., ... & Pasireotide C2305 pētījumu grupa. (2014). Pasireotīds pret turpinātu ārstēšanu ar oktreotīdu vai lanreotīdu pacientiem ar neadekvāti kontrolētu akromegāliju (PAOLA): randomizēts, 3. fāzes pētījums. The Lancet Diabetes & Endocrinology, 2(11), 875-884.

3. Henrijs, RR, Ciaraldi, TP, Armstrong, D., Burke, P., Ligueros-Saylan, M. un Mudaliar, S. (2013). Ar pasireotīdu saistīta hiperglikēmija: mehānisma pētījuma rezultāti veseliem brīvprātīgajiem. The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism, 98(8), 3446-3453.

4. Petersenn, S., Salgado, LR, Schopohl, J., Portocarrero-Ortiz, L., Arnaldi, G., Lacroix, A., ... & Biller, BM (2017). Ilgstoša Kušinga slimības ārstēšana ar pasireotīdu: 5-gadu rezultāti atklātā III fāzes pētījuma pagarinājuma pētījumā. Endokrīnās sistēmas, 57 (1), 156-165.

5. Silverstein, JM (2016). Hiperglikēmija, ko izraisa pasireotīds pacientiem ar Kušinga slimību vai akromegāliju. Hipofīze, 19(5), 536-543.

6. Breitschaft, A., Hu, K., Hermosillo Reséndiz, K., Darstein, C., & Golor, G. (2014). Ar pasireotīdu (SOM230) saistītās hiperglikēmijas pārvaldība: veselu brīvprātīgo pētījums. Diabēta pētījumi un klīniskā prakse, 103(3), 458-465.

7. Reznik, Y., Bertherat, J., Borson-Chazot, F., Brue, T., Chanson, P., Cortet-Rudelli, C., ... & Salenave, S. (2017). Hiperglikēmijas ārstēšana Kušinga slimības gadījumā: ekspertu priekšlikumi par pasireotīda lietošanu. Diabēts un vielmaiņa, 43(6), 519-528.

8. Schmid, HA, & Brueggen, J. (2012). Somatostatīna analogu ietekme uz glikozes homeostāzi žurkām. Endokrinoloģijas žurnāls, 212(1), 49-60.

9. Nagai, T., Imamura, M., Ugi, S., Mori, M., Ariga, H., Tajima, T., ... & Tanaka, Y. (2021). DPP-4 inhibīcija uzlabo pasireotīda terapijas izraisīto hiperglikēmiju: akromegālijas gadījuma ziņojums. Endokrinoloģijas, diabēta un vielmaiņas gadījumu ziņojumi, 2021(1), 20-0202.

10. Khoo, B. un Grossman, A. (2019). Pasireotīds Kušinga slimības ārstēšanā. Expert Review of Endocrinology & Metabolism, 14(3), 169-179.