Lizinimazola hidrohlorīda pulverisreiz bija plaša{0}}darbības spektra attārpošanas līdzeklis, kas galvenokārt bija vērsts uz kuņģa-zarnu trakta un plaušu nematodēm mājlopiem un mājputniem. Tas darbojas, neatgriezeniski inhibējot sukcināta reduktāzi parazītā, izraisot parazīta enerģijas metabolisma traucējumus un izraisot nāvi. Ir konstatēts, ka šīm zālēm ir arī nozīmīgas imūnmodulējošas funkcijas, kas spēj atjaunot bojāto T limfocītu, makrofāgu un granulocītu aktivitāti un uzlabot organisma izturību pret slimībām. Tomēr, ņemot vērā smagu imūnsistēmas blakusparādību iespējamību, piemēram, smagu granulocitopēniju klīniskas lietošanas laikā, kā arī neirotoksicitātes risku, lielākā daļa valstu ir stingri ierobežojušas veterinārās un cilvēkiem paredzētās lietošanas indikācijas. Pašlaik to galvenokārt izmanto kā laboratorijas pētījumu reaģentu imūno mehānismu izpētei, izceļot tipisko zāļu dzīves ciklu no plašas lietošanas līdz stingrai kontrolei.
|
|
|
|
|
|
|
|
Farmakoloģiskais mehānisms
Pretparazītu iedarbība
Levamizola hidrohlorīds iedarbojas, selektīvi inhibējot sukcināta dehidrogenāzi parazītu muskuļu šūnās, bloķējot fumarāta pārvēršanos sukcinātā, traucējot parazīta anaerobo metabolismu un samazinot enerģijas ražošanu. Pēc tam, kad parazīts nonāk saskarē ar zālēm, nervu un muskuļu depolarizācija izraisa nepārtrauktu kontrakciju, galu galā izraisot paralīzi un nāvi. Tā holīnerģiskajai -līdzīgajai iedarbībai veicina parazīta izvadīšanu, parādot ievērojamu efektivitāti pret infekcijām, ko izraisa apaļtārpi, āķtārpi, spalīši un enterobiāze. Parazītu olas vienreizējas -devas izvadīšanas ātrums ir salīdzinoši augsts, tāpēc tas ir īpaši piemērots grupu ārstēšanai.
Imūnmodulējoša iedarbība
Levamizola hidrohlorīdam ir divvirzienu imūnmodulējoša funkcija:
Imūnās atbildes pastiprināšana: makrofāgu un T limfocītu aktivizēšana, interferona ražošanas veicināšana un šūnu imunitātes uzlabošana. Klīniski lieto atkārtotu elpceļu infekciju ārstēšanai un kā adjuvantu ārstēšanu pēc audzēja operācijām (piemēram, kolorektālā vēža, melanomas), tas var samazināt recidīvu biežumu.
Autoimunitātes regulēšana: līdzsvarojot Th1/Th2 šūnas, mazinot iekaisuma reakcijas reimatoīdā artrīta un sistēmiskās sarkanās vilkēdes gadījumā, bieži lieto kombinācijā ar glikokortikoīdiem, lai samazinātu devu.
Klīniskais pielietojums un devas
Pretparazītu ārstēšana
Apaļtārpu infekcija: 1,5-2,5 mg/kg pieaugušajiem, lietot tukšā dūšā vai pirms gulētiešanas; bērniem 2-3mg/kg.
Āķtārpu infekcija: 1,5-2,5 mg/kg vienu reizi dienā 3 dienas pēc kārtas.
Filariāze: 4-6 mg/kg, sadalot 2-3 devās, 3 dienas pēc kārtas.
Jaukta infekcija: kombinācijā ar tiabendazolu un tiabendazolu var uzlabot terapeitisko efektu.
Papildu ārstēšana ar imūnsistēmu{0}}saistītām slimībām
Pēc audzēja operācijas: secīga lietošana ar ķīmijterapijas zālēm, lai uzlabotu pret-audzēju imūnreakciju, ir nepieciešama kaulu smadzeņu nomākšanas uzraudzība.
Autoimūnas slimības: kopā ar glikokortikoīdiem ir nepieciešamas regulāras aknu darbības pārbaudes. Pārtrauciet zāļu lietošanu, ja pasliktinās ādas izsitumi vai locītavu sāpes.
Vīrusu slimības: piemēram, noturīgas mutes čūlas un herpes zoster kopā ar pretvīrusu zālēm.
Blakusparādības un kontrindikācijas
Biežas blakusparādības
Kuņģa-zarnu trakta reakcijas: slikta dūša, vemšana, sāpes vēderā (rašanās biežums aptuveni 10%-20%), pārsvarā pārejošas.
Neiroloģiskie simptomi: reibonis, galvassāpes, nogurums, dažkārt ataksija vai neskaidra redze.
Alerģiskas reakcijas: izsitumi, nieze, gaismjutīgs dermatīts, smagos gadījumos var būt tūlītējas vai Arthusa{0}} tipa alerģiskas reakcijas.
Asins sistēmas anomālijas: Granulocītu skaita samazināšanās (bieži vien atgriezeniska), trombocitopēnija, lielāks risks pacientiem ar reimatiskām slimībām vai audzējiem.
Aknu darbības bojājumi: paaugstināts transamināžu līmenis, ilgstošai{0}}lietošanai nepieciešama aknu darbības kontrole.
Kontrindikācijas un piesardzības pasākumi
Absolūtās kontrindikācijas: Aknu un nieru disfunkcija, aktīvs hepatīts, agrīna grūtniecība, pacienti ar jau esošu šistosomiāzi.
Brīdinājuma grupas:
Pacienti ar reimatoīdo artrītu: pakļauti agranulocitozes ierosināšanai.
Pacienti ar Sjogrena sindromu: var pasliktināt simptomus.
Bērni: Stingri aprēķiniet devu, pamatojoties uz ķermeņa svaru, izvairieties no nejaušas norīšanas.
Zāļu mijiedarbība:
Kombinācijā ar etambutolu var ārstēt filariāzes infekciju.
Izvairieties no lietošanas kopā ar tetrahloretilēnu, lai novērstu paaugstinātu toksicitāti.
Drošība un riska kontrole
Toksicitātes pētījumi
Eksperimenti ar dzīvniekiem liecina, ka levamizola hidrohlorīda LD₅₀ (pusletalāla deva) mainās atkarībā no ievadīšanas veida. Orālā toksicitāte ir mazāka, taču pārmērīga lietošana var izraisīt M-holīnerģiskus efektus (piemēram, siekalošanos, caureju, bronhu spazmas) un N-holīnerģiskus efektus (piemēram, muskuļu trīci, elpošanas paralīzi). Saindēšanās ārstēšanai nepieciešams lietot atropīnu, lai neitralizētu M-holīnerģiskos simptomus, un to papildina ar kardiotonisku un diurētisku terapiju.
Riska kontroles pasākumi
Devas individualizēšana: pielāgojiet devu, ņemot vērā infekcijas veidu, svaru un vecumu, lai izvairītos no pārdozēšanas.
Medikamentu uzraudzība: Ārstēšanas laikā regulāri pārbaudiet asinsriti un aknu darbību, īpaši, ja to lieto ilgstoši vai kombinācijā ar citām zālēm.
Pacientu izglītošana: Informējiet pacientus par iespējamām blakusparādībām un nekavējoties meklējiet medicīnisko palīdzību, ja parādās smagi simptomi (piemēram, krampji, dzelte).
Īpaša populācijas pārvaldība: grūtniecēm un sievietēm zīdīšanas laikā ir aizliegts lietot; bērniem zāles jāievada pieaugušo uzraudzībā.
Imūnsupresīva iedarbība
Levamizola hidrohlorīdam galvenokārt ir imūnmodulējoša iedarbība, nevis tieša imūnsupresīva iedarbība. Tās galvenais mehānisms ir atjaunot vai uzlabot imūnsistēmu, aktivizējot imūnās šūnas un stiprinot imūnās atbildes. Tas tikai netieši mazina iekaisuma reakcijas specifisku autoimūnu slimību gadījumā, regulējot patoloģiskas imūnās atbildes. Tālāk ir sniegta detalizēta analīze:
Levamizola hidrohlorīda imūnmodulējošā iedarbība ir divvirzienu. Galvenais mehānisms ir atjaunot vai uzlabot imūnsistēmu, aktivizējot imūnās šūnas un stiprinot imūnreakciju, nevis tieši nomācot imūnsistēmu. Konkrēti, tas izpaužas kā:
Imūnās šūnas aktivizējas:Levamizola hidrohlorīds var stimulēt agrīnās pirmsimūnās Šis efekts ir īpaši nozīmīgs cilvēkiem ar pavājinātu imūno funkciju (piemēram, pacientiem ar atkārtotām infekcijām), un tas var atjaunot nomākto imūno funkciju.
Citokīnu sekrēcijas veicināšana:Levamizola hidrohlorīds var stimulēt kaulu smadzeņu hematopoētisko cilmes šūnu proliferāciju un veicināt citokīnu, piemēram, interleikīna-2 (IL-2) un interferona (IFN-) sekrēciju. Šie citokīni ir galvenie imūnās atbildes regulatori un var uzlabot šūnu imunitātes un humorālās imunitātes aktivitāti.
Patoloģiskas imūnās atbildes regulēšana:Autoimūno slimību (piemēram, reimatoīdā artrīta, sistēmiskās sarkanās vilkēdes) gadījumā levamizola hidrohlorīds samazina iekaisuma reakcijas un audu bojājumus, inhibējot imūnreakciju, ko izraisa pārāk aktīvas T šūnas. Piemēram, tas var regulēt Th1/Th2 šūnu līdzsvaru un samazināt autoantivielu veidošanos, tādējādi atvieglojot slimības aktivitāti.
Pretvēža imunitātes uzlabošana:{0}}Pēc-audzēja adjuvanta terapijā levamizola hidrohlorīds uzlabo imūnsistēmas atpazīšanu un organisma spēju uzbrukt audzēja šūnām, samazinot atkārtošanās iespējamību. Tās mehānisms var būt saistīts ar dendritisko šūnu nobriešanas veicināšanu un dabisko killer šūnu (NK šūnu) aktivizēšanu.
Jāņem vērā, ka levamizola hidrohlorīda imūnmodulējošā iedarbība ir selektīva:
Personām ar novājinātu imunitāti: piemēram, pacientiem ar atkārtotām elpceļu infekcijām, levamizola hidrohlorīds var ievērojami uzlabot imūnsistēmu un uzlabot rezistenci.
Pacientiem ar autoimūnām slimībām: piemēram, pacientiem ar reimatoīdo artrītu, tas regulē patoloģiskas imūnās atbildes, lai mazinātu iekaisumu, nevis pilnībā nomāc imūnsistēmu.
Personām ar normālu imunitāti: levamizola hidrohlorīdam nav būtiskas imunitāti uzlabojošas iedarbības. Ilgstoša-un lielas
Kopsavilkums un perspektīva
Levamizola hidrohlorīdam kā klasiskam pretparazītu līdzeklim ir nozīmīga loma attārpošanas ārstēšanā tā augstās efektivitātes un zemās toksicitātes dēļ. Turklāt tā imūnmodulējošā iedarbība sniedz jaunas idejas audzēju papildterapijai un autoimūnu slimību ārstēšanai. Tomēr nevēlamām blakusparādībām (īpaši hematoloģiskai toksicitātei) un zāļu mijiedarbībai nepieciešama klīniska uzmanība. Turpmākie pētījumi varētu koncentrēties uz:
Izstrādāt jaunus atvasinājumus, lai vēl vairāk samazinātu toksicitāti;
Izpētiet kombinētās zāļu shēmas tā lietošanai imūnterapijā;
Stiprināt drošības pētījumus konkrētām iedzīvotāju grupām (piemēram, bērniem un vecāka gadagājuma cilvēkiem).