Metronidazola lokālais krēms 75%(faktiskā aktīvā viela ir 0,75% metronidazola) ir lokālas antibakteriālas zāles, ko galvenokārt lieto, lai ārstētu slimības, kas saistītas ar ādas iekaisumiem un bakteriālām infekcijām, īpaši rosacea (rosacea). Tā galvenā sastāvdaļa ir metronidazols, kura koncentrācija ir 0,75% (ti, . 7.5 miligrami metronidazola uz gramu krējuma). Zāles pastāv krēma veidā ar palīgvielām, tostarp benzilspirtu, emulģētu vasku, glicerīnu, izopropilpalmitātu, attīrītu ūdeni, sorbīta šķīdumu, pienskābi un nātrija hidroksīdu (lieto pH regulēšanai). Turklāt metronidazola lokālajiem preparātiem ir arī 1% krēms, 1% želeja un 0,75% losjons, bet 0,75% krēms ir viens no biežāk lietotajiem preparātiem. Šo krēmu galvenokārt lieto iekaisuma papulu un pustulu ārstēšanai. Galvenie rosacejas simptomi ir eritēma, papulas un pustulas sejas centrā (deguns, vaigi, zods). Vietējie metronidazola preparāti var ievērojami samazināt šo iekaisuma bojājumu skaitu un smagumu. Daži pētījumi ir parādījuši, ka metronidazolam ir arī zināma uzlabojoša iedarbība uz rozācijas pastāvīgo eritēmu, taču tā efektivitāte var būt vājāka nekā papulām un pustulām.
|
|
|
Metronidazola lokālais krēms 75% "destabilizācijas" uzbrukums baktēriju tīkliem
Rosacejai kā hroniskai iekaisīgai ādas slimībai ir galvenās patoloģiskas pazīmes, tostarp sejas eritēma, papulas, pustulas un telangiektāzija. Smagos gadījumos tas var izraisīt ādas barjeras funkcijas traucējumus un psiholoģisku un sociālu slogu. Tradicionālā ārstēšana balstās uz perorālām antibiotikām (piemēram, tetraciklīniem) vai lokāliem retinoīdiem, taču ilgstoša{2}}lietošana var izraisīt disbiozi, rezistenci pret zālēm un sistēmiskas blakusparādības.Metronidazola lokālais krēms 75%ir nitroimidazola antibiotika, un tā 0,75% lokālais krēms ir bijis tirgū kopš 1980. gadiem. Ar savu unikālo antibakteriālo pret-iekaisuma dubultās darbības mehānismu tas ir kļuvis par pirmās-līnijas zālēm rosacejas ārstēšanai.
Dinamiskais baktēriju tīkla līdzsvars: neredzams rosacejas sākuma dzinējspēks
Ādas mikrobiotas simbioze un konkurence
Vairāk nekā 1000 mikroorganismu ir kolonizēti uz veselīgas ādas virsmas, veidojot dinamisku līdzsvara tīklu, kura centrā ir Staphylococcus, Propionibacterium un Demodex. Rosacejas slimniekiem šis līdzsvars tiek izjaukts: S. epidermidis īpatsvars samazinās, savukārt S. aureus un D. folliculorum pārmērīgi vairojas. Šī disbioze saasina iekaisumu, izmantojot šādus mehānismus:
Metabolītu stimulēšana: S. aureus izdalītie alfa un delta toksīni var tieši bojāt keratinocītus un izraisīt tādu pro-iekaisuma faktoru kā IL-6 un TNF- izdalīšanos;
Bioplēves veidošanās: bioplēve, kas atrodas uz D. folliculorum virsmas, nodrošina S. aureus kolonizācijas vietu, veidojot "ērču mikrobu koppatogēnu vienību";
Imūnā izkļūšana: Neregulēta mikrobiota vājina ādas iedzimto imūno aizsardzību, samazinot pretmikrobu peptīdu, piemēram, LL-37, ekspresiju.
Baktēriju tīkla stabilitāte un slimības progresēšana
Baktēriju tīklu stabilitāte ir atkarīga no sugu savstarpējās mijiedarbības (piemēram, konkurences, savstarpēja izdevīguma) un saimniekorganisma imūnās regulēšanas. Pacientiem ar rosaceju šī stabilitāte ir divreiz traucēta:
Ārējie faktori: UV starojums, augstas temperatūras vide un pikants uzturs izraisa ādas oksidatīvo stresu un samazina mikrobu daudzveidību;
Endogēni faktori: Th1/Th17 imūnsistēmas maiņa izraisa patoloģisku pretmikrobu peptīdu sekrēciju, vēl vairāk vājinot oportūnistisko patogēnu inhibīciju.
Klīniskie dati liecina, ka sejas mikrobiotas alfa daudzveidības indekss (Šenona indekss) pacientiem ar rosaceju ir samazināts par 30% -40%, salīdzinot ar veseliem indivīdiem, un S. aureus un D. folliculorum sastopamības biežums ir pat 72%, ievērojami augstāks nekā 15% veseliem indivīdiem. Šīs "patogēno baktēriju alianses" veidošanās apgrūtina vienas antibakteriālas terapijas efektivitāti, un, lai izjauktu tās sinerģiskās attiecības, ir jāizmanto "destabilizācijas" stratēģija.
Metronidazola krēma "destabilizācijas" mehānisms: vairāku{0}}mērķu uzbrukums baktēriju tīkliem
Tieša antibakteriāla iedarbība: no nitro samazināšanas atkarīgs oksidatīvais stress
Metronidazola antibakteriālā aktivitāte ir atkarīga no tā nitro (- NO ₂) grupas reducēšanās reakcijas anaerobā vidē:
Redukcijas ceļš: S. aureus un D. folliculorum nitroreduktāze reducē metronidazolu līdz nitrozoradikāļiem (· NO ₂) un hidroksilamīnam (NH ₂ OH), kas izraisa baktēriju nāvi, izjaucot DNS divpavedienu struktūru un proteīna tiola grupas;
Selektīvs spiediens: Salīdzinot ar veselīgu ādas mikrobiotu, piemēram, S. epidermidis, S. aureus un D. folliculorum ir 2-3 reizes augstāks nitroreduktāzes ekspresijas līmenis, padarot tās jutīgākas pret metronidazolu.
Klīniskie pētījumi ir parādījuši, ka pēc 12 nedēļu ilgas ārstēšanas ar 0,75% metronidazola krēmu pacientu sejas S. aureus slodze samazinājās no 10 ⁵ KVV/cm ² līdz 10 ² KVV/cm ², savukārt S. epidermidis slodze būtiski nemainījās, atspoguļojot tā selektīvās antibakteriālās īpašības.
Netieša antibakteriāla iedarbība: izjauc ērču un baktēriju simbiotiskās attiecības
D. Kā galvenais rosacejas patogēns faktors folliculorum uzlabo ērču izdzīvošanu, izmantojot šādus S. aureus kolonizācijas mehānismus savā organismā:
Uztura nodrošinājums: S. aureus sadala sebumā esošos triglicerīdus, lai nodrošinātu ērcēm brīvās taukskābes;
Imūnā maskēšana: S. aureus antigēns bioplēvē uz ērces virsmas var traucēt saimniekorganisma imūnsistēmas atpazīšanu.
Metronidazols izjauc šīs simbiotiskās attiecības divējādi:
Efektivitātes lēciens Precizitāte un stabilitāte
Ērču inhibīcija: tieši iedarbojas uz D. folliculorum mitohondrijiem, kavē tās enerģijas metabolismu, kā rezultātā ērču mirstības līmenis palielinās par 60%;
Mikrobu rekonstrukcija: pēc S. aureus slodzes samazināšanas bioplēves biezums uz ērču virsmas samazinājās no 50 μm līdz 10 μm, vājinot to aizsargājošo iedarbību uz saimnieka imunitāti.
Pretiekaisuma iedarbība: bloķē iekaisuma signālu kaskādi
Metronidazola pretiekaisuma iedarbība ir neatkarīga no tā antibakteriālās aktivitātes un tiek panākta, izmantojot šādus mehānismus:
Brīvo radikāļu iznīcināšana: neitralizē superoksīda anjonus (O ₂⁻) un ūdeņraža peroksīdu (H ₂ O ₂), samazinot oksidatīvā stresa radītos bojājumus ādai;
Imūnregulācija: inhibē ar Toll līdzīgu receptoru 2 (TLR2) - mediētu NF - κ B signālu ceļu un samazina pro-iekaisuma faktoru, piemēram, IL-8 un IL-12, ekspresiju;
Efektivitātes lēciens Precizitāte un stabilitāte
Barjeras labošana: regulējiet filaggrīna (FLG) un laminīna (LOR) ekspresiju keratinocītos, lai uzlabotu ādas barjeras funkciju.
Randomizēts kontrolēts pētījums, kurā piedalījās 200 pacienti, parādīja, ka pēc 8 nedēļu ilgas ārstēšanas arMetronidazola lokālais krēms 75%, pacientu transkutānā ūdens zuduma (TEWL) vērtības samazinājās no 15 g/(m ² · h) līdz 10 g/(m ² · h), tuvojoties veselu indivīdu līmenim (8 g/(m ² · h)).
"Destabilizācijas" stratēģija klīniskajos lietojumos: efektivitātes un drošības optimizēšana
Devas un ārstēšanas kursa precizitāte
+
-
Metronidazola krēma efektivitātei un devām ir nelineāra sakarība:
Koncentrācijas izvēle: 0,75% koncentrācija nodrošina līdzsvaru starp antibakteriālo aktivitāti un aizkaitināmību. Lai gan 1% krēmam ir spēcīgākas antibakteriālas īpašības, lokāla kairinājuma sastopamība (12%) ir ievērojami augstāka nekā 0,75% grupā (5%);
Kursa optimizācija: sākotnējai ārstēšanai vajadzētu ilgt 12 nedēļas, lai pilnībā izjauktu baktēriju tīkla stabilitāti. Uzturošo ārstēšanu var samazināt līdz 2-3 reizēm nedēļā, un recidīvu biežums ir samazināts par 40%, salīdzinot ar terapijas pārtraukšanas grupu.
Kombinētās terapijas sinerģiskā iedarbība
+
-
Metronidazolu bieži lieto kombinācijā ar citām zālēm, lai pastiprinātu "destabilizācijas" efektu:
Kombinācijā ar benzoilperoksīdu (BPO): BPO iznīcina baktēriju bioplēves, izmantojot spēcīgu oksidēšanos, bet var oksidēt metronidazola nitrogrupas. Klīniskie ieteikumi ietver BPO lietošanu no rīta un metronidazolu vakarā, lai izvairītos no tieša kontakta;
Kombinācijā ar azelaīnskābi: azelaīnskābe samazina eritēmu, inhibējot tirozināzes aktivitāti, vienlaikus pazeminot ādas pH (4,5-5,5) un uzlabojot metronidazola šķīdību. Pēc 12 nedēļu kombinētas lietošanas iekaisīgo ādas bojājumu uzlabošanās rādītājs palielinājās par 22%, salīdzinot ar metronidazola monoterapiju.
Individuāla pielāgošana īpašām populācijām
+
-
Grūtniecības zāles: Metronidazols var iekļūt placentas barjerā, bet lokāli lietojamo preparātu sistēmiskā uzsūkšanās ātrums ir mazāks par 1%. FDA to klasificē kā B klases grūtniecības medikamentu. Ieteicams lietot tikai tad, kad tas ir nepārprotami nepieciešams, un kairinājuma mazināšanai priekšroka dodama krēmam (nevis želejai);
Pacienti ar aknu un nieru darbības traucējumiem: pacientiem ar aknu darbības traucējumiem deva jāsamazina uz pusi (0,375% krēms, vienu reizi dienā), lai izvairītos no zāļu uzkrāšanās un neirotoksicitātes (piemēram, perifērās neiropātijas).
Izaicinājums un nākotnes virziens: no "De stabilization" uz "Rebalance"
Lai gan metronidazolam ir zems rezistences līmenis (<5%), long-term use may still induce mutations in the nitroreductase gene. In the future, drug resistance can be delayed through the following strategies:
Uz impulsu balstīta ievadīšana: cikla "zāles uz 2 nedēļām - pārtraukšana uz 1 nedēļu" pieņemšana, lai samazinātu ilgstošu atlases spiedienu;
Nanopiegādes sistēma: izveidojiet liposomas vai mikrosfēras, kas piepildītas ar metronidazolu, lai panāktu mērķtiecīgu izdalīšanos un samazinātu sistēmisko iedarbību.
Vienkārša “destabilizēšana” var sabojāt ādas ekoloģiju, un nākotnē ir nepieciešams kombinēt probiotikas (piemēram, S. epidermidis) vai prebiotikas (piemēram, baktēriju lizātus), lai atjaunotu veselīgu mikrobiotu. Sākotnējais pētījums parādīja, ka pēc 12 nedēļu ilgas ārstēšanas ar metronidazolu kombinācijā ar S. epidermidis lizātu Šenona baktēriju daudzveidības indekss pacientiem atjaunojās līdz 85% no veselu indivīdu līmeņa, savukārt grupā, kas tika ārstēta tikai ar metronidazolu, atveseļojās tikai līdz 60%.
Attiecībā uz 75% neselektīvo oksidatīvā stresa bojājumu metronidazola lokālajā krēmā, drošākus atvasinājumus var izstrādāt ķīmiski modificējot.
Samazināta atkarība no nitro reducēšanas: elektronu donoru grupu (piemēram, aminogrupu) ievadīšana imidazola gredzenā samazina redokspotenciālu, kas nepieciešams nitro reducēšanai;
Mērķtiecīga piegāde: izmantojot antivielu zāļu konjugāta (ADC) tehnoloģiju, metronidazols tiek precīzi nogādāts S. aureus vai D. folliculorum, samazinot saimniekšūnu bojājumus.
Populāri tagi: metronidazola lokālais krēms 75%, piegādātāji, ražotāji, rūpnīca, vairumtirdzniecība, pirkt, cena, vairumā, pārdošanai