Kisspeptin-10 aerosols

Krūts vēzis ir ļaundabīgais audzējs ar visaugstāko saslimstības līmeni sieviešu vidū. TNBC ir galvenā KP-10 aerosola indikācija, jo tam trūkst hormonu receptoru, HER2 negatīvs, augsts metastāžu līmenis (plaušu/aknu/smadzeņu metastāzes) un slikta prognoze.
In vitro efekts: TNBC šūnām (MDA-MB-231, MDA-MB-157) KP-10 izsmidzināšanas simulēta ievadīšana (10-100nM) var kavēt šūnu migrāciju par 60% -80%, samazināt invāziju par 70%, izraisīt apoptozi par 40% un mainīt EMT phenotipu.

In vivo eksperiments ar dzīvniekiem: TNBC ksenotransplantācijas peles modelis, KP-10 deguna aerosols (100 μg/izsmidzināšana, divas reizes dienā, ilgst 6 nedēļas), plaušu metastāžu mezgliņu skaits samazināts par 85% -95%, aknu metastāžu inhibīcijas līmenis sasniedza 80%, audzēja izdzīvošanas ilgums -5% samazināts par 40%. 30% -40%.
Klīniskās transformācijas potenciāls: klīniskie paraugi apstiprināja, ka pozitīvais GPR54 ekspresijas līmenis TNBC audos bija 65%, un metastāžu inhibīcijas līmenis KP-10 aerosolā GPR54 pozitīviem TNBC pacientiem bija ievērojami augstāks nekā negatīviem pacientiem, ko var izmantot kā papildu ārstēšanu pēc operācijas, lai novērstu recidīvu un metastāzes.

Melanoma ir ļaundabīgākais un ātrāk metastāzējošs ādas audzējs ar agrīnām metastāzēm plaušās, aknās un smadzenēs un zemu 5 gadu izdzīvošanas līmeni. KISS1 gēns pirmo reizi tika atrasts melanomā. KP-10 aerosolam ir spēcīga dabiska inhibējoša iedarbība uz melanomas metastāzēm.
Mehānisma specifika: KISS1 gēns ir pilnībā metilēts un apklusināts metastātiskā melanomā. KP-10 aerosols var aktivizēt demetilācijas signālu caur GPR54, atjaunot endogēno KISS1 ekspresiju, veidot pozitīvu atgriezenisko saiti par "eksogēnu KP-10 → endogēno KISS1 aktivāciju → metastāžu inhibīciju" un efektīvi bloķēt metastāzes.

In vivo efekts: B16 melanomas plaušu metastāžu peles modelis, KP-10 aerosola inhalācijas aerosols (50 μg/reize, divas reizes dienā, 4 nedēļas), plaušu metastāžu mezgliņu skaits samazināts par 90% -95%, gandrīz pilnībā bloķē plaušu metastāzes; Primārā audzēja augšanas inhibīcijas līmenis ir 50%, un nav nozīmīgu toksisku reakciju.
Klīniskā vērtība: var izmantot kā adjuvantu terapiju melanomas ārstēšanai pēc operācijas, lai attīrītu mikrometastāzes; Vai vēlīnās stadijas paliatīvā ārstēšana var aizkavēt metastāžu progresēšanu un pagarināt dzīvildzi.

Endometrija vēzis ir izplatīts ļaundabīgs audzējs sieviešu reproduktīvajā traktā, kam ir nosliece uz dziļu muskuļu infiltrāciju, limfas metastāzēm un attālām metastāzēm vēlīnā stadijā. Zema KISS1 / GPR54 ekspresija ir cieši saistīta ar sliktu prognozi. KP-10 aerosols inhibē endometrija vēža metastāzes, kavējot vēža šūnu invāziju, bloķējot limfātisko angiogēzi un mainot EMT.
In vitro efekts: KP-10 var kavēt SDF-1 izraisītu invāziju (inhibīcijas līmenis 70% -80%), samazināt MMP-2 un MMP-9 aktivitāti, pārregulēt E-kadherīna ekspresiju un kavēt šūnu migrāciju endometrija vēža šūnās (Ishikawa, RL95-2).

In vivo efekts: Endometrija vēža ksenotransplantācijas modelis, KP-10 mutes gļotādas aerosols (100 μg/reizē, divas reizes dienā, 6 nedēļas), limfas metastāžu ātrums samazināts par 60%, attālo metastāžu (plaušu/aknu) inhibīcijas līmenis sasniedza 75%, un ievērojami samazināts audzēja invāzijas dziļums.
Klīniskā nozīme: var izmantot limfātisko mikrometastāžu profilaksei pēc agrīnas endometrija vēža operācijas; Vēlīnās stadijas kombinētā staru terapija un ķīmijterapija var uzlabot metastāžu inhibīciju un uzlabot prognozi.

Prostatas vēzis ir pakļauts metastāzēm kaulos (ar sastopamības biežumu 80%), kas izraisa kaulu sāpes, lūzumus, muguras smadzeņu saspiešanu un nopietni ietekmē dzīves kvalitāti. KP-10 aerosols var kavēt prostatas vēža kaulu metastāzes, inhibējot prostatas vēža šūnu invāziju, bloķējot kaulu mikrovides ķīmijaksi, kavējot osteoklastu aktivitāti.

Mehānisma raksturlielumi: Prostatas vēža šūnas ļoti ekspresē GPR54, un KP-10 var bloķēt CXCR4/SDF-1 mediētu kaulu ķīmijaksi, kavējot vēža šūnu migrāciju uz kaulaudiem; Vienlaicīgi kavē osteoklastu diferenciāciju un aktivitāti, samazina kaulu iznīcināšanu un mazina kaulu sāpes.
In vivo efekts: prostatas vēža PC-3 kaulu metastāžu peles modelis, KP-10 deguna aerosols (100 μg/reizē, divas reizes dienā, 8 nedēļas), samazināja kaulu metastāžu skaitu par 70% -80%, ievērojami samazināja kaulu iznīcināšanas pakāpi, mazināja peļu kaulu sāpju izturēšanos un pagarināja izdzīvošanas periodu par 25%.

Ķīmijterapija ir galvenā progresējošu audzēju ārstēšana, taču lielas devas ir ļoti toksiskas, pakļautas zāļu rezistencei, un tām ir vāja efektivitāte mikrometastāžu ārstēšanā. KP-10 aerosols kombinācijā ar ķīmijterapiju (cisplatīns, paklitaksels, doksorubicīns) var sinerģiski inhibēt metastāzes, sensibilizēt ķīmijterapiju, samazināt ķīmijterapijas devu un samazināt toksicitāti.

Sadarbības mehānisms: KP-10 apvērš EMT, atjaunojot pret zālēm rezistentu vēža šūnu jutību pret ķīmijterapijas zālēm; Inhibē audzēja angioģenēzi un palielina ķīmijterapijas zāļu bagātināšanu audzēja audos; Vēža šūnu apoptozes izraisīšana un vēža šūnu sinerģiska nogalināšana ar ķīmijterapijas zālēm.
Kombinētais efekts: TNBC modelī KP-10 izsmidzināšana+mazas devas paklitaksels (1/2 parastās devas) var inhibēt metastāzes plaušās par 90%, kas ir labāk nekā tikai paklitaksels (50%) vai KP-10 atsevišķi (70%); Ķīmijterapijas zāļu devas tika samazinātas par 50%, toksicitāte tika samazināta par 60%, un peļu dzīvildze tika pagarināta par 40%.

Ļoti metastātiskiem audzējiem (piemēram, melanomai un TNBC) bieži ir samazināta jutība pret KP-10 KISS1/GPR54 gēnu metilēšanas klusēšanas dēļ. Kombinācijā ar demetilēšanas zālēm (deksitabīns, azacitidīns), atgriezeniskā transgēnā metilēšana un paaugstināta GPR54 ekspresija ievērojami uzlaboja KP-10 aerosola pārneses inhibējošo efektu.

Sensibilizācijas mehānisms: Demetilējošās zāles inhibē DNS metiltransferāzi, atjauno KISS1/GPR54 gēna ekspresiju un liek vēža šūnām atkārtoti ekspresēt GPR54, palielinot jutību pret KP-10 3-5 reizes.
Kombinētais efekts: Melanomas modelī, izsmidzinot deksitabīnu+KP-10, plaušu metastāžu inhibīcijas līmenis sasniedza 95%, ievērojami augstāks nekā tikai KP-10 (70%); GPR54 ekspresija tika paaugstināta 4 reizes, un vēža šūnu apoptozes ātrums palielinājās 2 reizes.