Shaanxi BLOOM Tech Co., Ltd. ir viens no pieredzējušākajiem abaloparatīda tablešu ražotājiem un piegādātājiem Ķīnā. Laipni lūdzam vairumtirdzniecībā augstas kvalitātes abaloparatīda tablešu pārdošanai šeit no mūsu rūpnīcas. Ir pieejams labs serviss un saprātīga cena.
TheAbaloparatīda tableteir sintētisks peptīdu{0}}medikaments, kas darbojas kā līdzīga viela ar parathormonu saistītajam proteīnam (PTHrP), un to lieto osteoporozes ārstēšanai. Tās mehānisms ietver selektīvu parathormona 1 receptora (PTH1R) osteogēnā ceļa aktivizēšanu, kaulu veidošanās veicināšanu, kaulu blīvuma un stiprības palielināšanu, kā arī lūzumu riska samazināšanu. Šīs zāles ir piemērotas sievietēm pēc-menopauzes un vīriešu kārtas pacientiem ar augstu-riska lūzumu risku un osteoporozi. To lieto iekšķīgi vienu reizi dienā. Salīdzinot ar tradicionālajām injekciju formām (piemēram, Abaloparatīda subkutānā injekcija), tabletes uzlabo zāļu ievadīšanas ērtības. Biežas blakusparādības ir reibonis, slikta dūša, sirdsklauves un hiperkalciēmija, un ir nepieciešama kalcija līmeņa kontrole asinīs. Kontrindikācijas ir kaulu ļaundabīgi audzēji, patoloģiska epitēlijķermenīšu darbība un alerģija pret sastāvdaļām.
|
|
|
Abaloparatīda COA
Pamatinformācija un narkotiku attīstības priekšvēsture
Tas ir 34-amino-skābes polipeptīds, kas sintezēts mākslīgi un pieder pie parathormona -saistītā proteīna (PTHrP) analoga. Tas selektīvi aktivizē parathormona 1. tipa receptoru (PTH1R), lai regulētu kaulu vielmaiņu un veicinātu kaulu veidošanos, un to galvenokārt izmanto pēcmenopauzes osteoporozes ārstēšanai.
Šīs zāles sākotnēji izstrādāja Francijas Ipsen Pharmaceutical Company un licencēja American Radius Health Biopharmaceutical Company izstrādei. To tirdzniecībai apstiprināja ASV Pārtikas un zāļu pārvalde (FDA) 2017. gada 28. aprīlī, un to pārdod ar tirdzniecības nosaukumu Tymlos.
Ražošanas process un galvenā tehnoloģija
Peptīdu sintēzes metode
To sagatavošanā galvenokārt tiek izmantota cietās{0}}fāzes fragmentu kondensācijas metode vai secīgās sintēzes metode. Cietās -fāzes fragmentu kondensācijas metodei ir nepieciešams savienot peptīdu sveķu fragmentus, taču tai ir sarežģīts process un augstās izmaksas. Secīgās sintēzes metodē kā nesēju izmanto aminosveķus, pa vienam savienojot aizsargātās aminoskābes no C- gala ar N- galu un beidzot iegūstot Abaloparatīda sveķus. Šajā metodē tiek izmantotas Boc un Fmoc aizsarggrupas, un process ir vienkāršs, ar kopējo iznākumu virs 50% un tīrību virs 98%.
Galvenie procesa soļi
Savienojuma reakcija:Aizsargātās aminoskābes tiek savienotas ar sveķiem vai peptīdu sveķiem, izmantojot kondensācijas reaģentus (piemēram, DIC, DCC) un aktivizējošus reaģentus (piemēram, HOBt, HOAt). Molārā attiecība ir vēlama 1,2-6:1, un reakcijas laiks ir 60-300 minūtes.
Aizsardzības noņemšana:N-gala Fmoc aizsarggrupa tiek noņemta, izmantojot piperidīna/DMF maisījumu, ar laiku 10-60 minūtes.
Acidolīze un attīrīšana:Sveķus acidolizē, izmantojot jauktu acidolīzes šķīdumu, piemēram, trifluoretiķskābi (TFA), un pēc tam attīra ar augstas -izšķirtspējas šķidruma hromatogrāfiju (HPLC), galu galā iegūstot augstu{1}}tīrības pakāpi.
Kvalitātes kontrole
Ražošanas procesā ir stingri jākontrolē piemaisījumu saturs. Kopējam piemaisījumam jābūt mazākam par 2,0%, un vienam piemaisījumam jābūt mazākam par 0,15%. Pēc attīrīšanas produkts ir jāaizstāj ar etiķskābes sāli un jāiegūst, sasaldējot{4}}, lai iegūtu galaproduktu.
Izaicinājumi preparātu izstrādē un ražošanā
Planšetdatoru izstrāde
Sākotnējā zāļu forma ir subkutāna injekcija. Izstrādājot tabletes, ir jārisina tādi jautājumi kā peptīda stabilitāte kuņģa-zarnu traktā, biopieejamība un pirmās -pārejas efekts. Pašlaik pētniecības uzmanības centrā ir:
Stabilizatora pārbaude:Pievienojot cukurus (piemēram, mannītu), aminoskābes vai polimērus (piemēram, hidroksipropilmetilcelulozi), var uzlabot peptīda stabilitāti.
Formulēšanas procesa optimizācija:Sausās granulēšanas, {0}saldēšanas u.c. izmantošana var uzlabot tablešu sadalīšanās spēju un šķīdību.
Pārklājuma tehnoloģija:Ar plēves pārklājumu var kontrolēt zāļu izdalīšanās ātrumu, samazinot kuņģa-zarnu trakta kairinājumu.
Ražošanas aprīkojums un apstākļi
Sintēzes aprīkojums:Nepieciešami liela mēroga -peptīdu sintēzes instrumenti, importēts HPLC analīzes un sagatavošanas aprīkojums.
Tīra laboratorija:Tīra laboratorija, kas atbilst LRP standartiem, lai nodrošinātu aseptisku ražošanas vidi.
Zemas{0}}temperatūras uzglabāšana:Izejvielas ir jāsasaldē{0}}jāžāvē -20 grādu temperatūrā un jāuzglabā tumšā vietā, lai novērstu degradāciju.
Formulēšanas inovācija
Papildus tabletēm tiek izstrādāti jauni preparāti, piemēram, transdermālie plāksteri un ilgstošas darbības{0}}injicējamie preparāti, lai vēl vairāk uzlabotu pacientu atbilstību un ārstēšanas efektivitāti.
Kombinētā terapija
Kombinēta lietošana ar anti{0}}rezorbcijas līdzekļiem (piemēram, bisfosfonātiem, denosumabu) var vienlaikus kavēt kaulu rezorbciju un veicināt kaulu veidošanos, nodrošinot jaunu osteoporozes ārstēšanas stratēģiju.
Indikācijas paplašināšana
Papildus pēc-menopauzes osteoporozei tiek pētīts tās potenciāls vīriešu osteoporozes, glikokortikoīdu-inducētās osteoporozes u.c. gadījumā.
Molekulārā struktūra un ķīmiskās īpašības
Tas ir polipeptīds, kas sastāv no 34 aminoskābēm, ar molekulāro formulu C1₇4H3₀₀N5₆O49 un molekulmasu aptuveni 3960,59 g/mol. Tā aminoskābju secība ir ļoti līdzīga dabiskā parathormona -saistītā proteīna (PTHrP) aminoskābju secībai, taču, optimizējot galvenos reģionus, tās selektivitāte pret PTH1 receptoru (PTHR1) ir ievērojami uzlabota. Šis selektīvās aktivizācijas mehānisms var precīzāk regulēt kaulu vielmaiņas signālu ceļu un samazināt blakusparādības uz ne-kaulu audiem.
Fizikālās un ķīmiskās īpašības
Izskats un šķīdība
Izskats: balts vai gandrīz{0}}balts ciets pulveris
Šķīdība:
Šķīdība ūdenī Lielāka vai vienāda ar 100 mg/mL (25,25 mM)
Šķīdība dimetilsulfoksīdā (DMSO) ir 25 mg/mL (izšķīdināšanai nepieciešama ultraskaņas palīdzība)
Stabilitātes un uzglabāšanas apstākļi
Tas ir jāsasaldē{0}}jāžāvē -20 grādos un jāuzglabā tumšā vietā, lai novērstu noārdīšanos.
Higroskopiskums: DMSO var ietekmēt šķīdību, tāpēc ieteicams izmantot tikko atvērtu šķīdinātāju.
Farmakoloģiskais mehānisms
Gs/cAMP signalizācijas ceļa aktivizēšana
PēcAbaloparatīda tabletesaistās ar PTHR1, tas veicina cikliskā adenozīna monofosfāta (cAMP) veidošanos, aktivizējot Gs proteīnu, tādējādi regulējot osteoblastu proliferāciju, diferenciāciju un kaulu matricas mineralizāciju. Šis process izpaužas kā trabekulārā kaula biezuma palielināšanās un kortikālā kaula struktūras nostiprināšanās eksperimentos ar dzīvniekiem.
-Arrestin vervēšanas uzlabošana
Šīs zāles arī veicina -arrestīna proteīna piesaisti, kas piedalās receptoru desensibilizēšanā un intracelulāro signālu regulēšanā, veidojot dubultu regulēšanas mehānismu. Šī īpašība ļauj sasniegt efektīvu kaulu veidošanās stimulāciju mazās devās, vienlaikus samazinot hiperkalciēmijas risku.
Kaulu vielmaiņas līdzsvara regulēšana
Salīdzinot ar Teriparatīdu, tam ir vājāka stimulējošā iedarbība uz kaulu rezorbciju un tas var precīzāk veicināt kaulu veidošanos, tādējādi palielinot kaulu blīvumu, vienlaikus samazinot kaulu mikrostruktūras bojājumus.
Klīniskās lietošanas īpašības
Indikācijas un lietošana
Tas ir apstiprināts pēcmenopauzes osteoporozes ārstēšanai, īpaši pacientiem ar augstu lūzumu risku vai tiem, kuriem citas terapijas ir neefektīvas.
Ieteicamā subkutānas injekcijas formas (Tymlos®) deva ir 80 ug/dienā, un, lai saglabātu efektivitāti, ir stingri jāievēro dozēšanas shēma.
Tablešu izstrādei ir jāatrisina tādas problēmas kā peptīda stabilitāte kuņģa-zarnu traktā, biopieejamība un pirmās -pārejas efekts. Šobrīd tas ir izpētes stadijā.
Drošība un blakusparādības
Sirds un asinsvadu drošība: klīniskie pētījumi to ir apstiprinājušiAbaloparatīda tabletenepalielina nopietnu kardiovaskulāru blakusparādību (MACE) vai sirds mazspējas risku, bet var izraisīt pārejošu sirdsdarbības paātrinājumu un nelielu asinsspiediena pazemināšanos.
Kaulu audzēju risks. Eksperimenti ar dzīvniekiem liecina, ka ilgstoša lielu devu (vairāk nekā vai vienāda ar 10 ug/kg/dienā) lietošana var palielināt osteosarkomas biežumu, taču vēl nav skaidra nozīme cilvēkiem.
Biežas nevēlamās blakusparādības: apsārtums injekcijas vietā (12%), galvassāpes (8%), slikta dūša (5%), pārsvarā viegla un atgriezeniska.
Narkotiku mijiedarbība
Secīga lietošana ar bisfosfonātu zālēm (piemēram, alendronātu) var paildzināt efektivitāti un samazināt lūzumu risku.
Izvairieties lietot vienlaikus ar anti{0}}osteoklastiskām zālēm (piemēram, denosumabu), kas var vājināt kaulu veidošanos stimulējošo efektu.
Izaicinājumi pētniecībā un ražošanā
Sintēzes procesa sarežģītība
Cieto-fāzes fragmentu savienošanas metodei ir nepieciešams savienot vairākus peptīdu sveķu fragmentus, taču žāvēšana liofilizē{1}}un dārgu sveķu (piemēram, 2-CTC sveķu) izmantošana rada lielas izmaksas.
Viena -pakāpes sintēzes metode var palielināt kopējo iznākumu līdz vairāk nekā 50% un tīrību līdz 98%, optimizējot aizsarggrupas un savienojošos reaģentus, taču procesa posmi ir apgrūtinoši.
Formulācijas optimizācijas prasības
Pašreizējai injekciju formulai ir tādas problēmas kā lietošanas neērtības un zema pacientu atbilstība. Planšetdatoru izstrādei jāatrisina šādas problēmas:
Stabilizatora pārbaude: pievienojiet cukurus (piemēram, mannītu), aminoskābes vai polimērus (piemēram, hidroksipropilmetilcelulozi), lai uzlabotu peptīda stabilitāti.
Formulēšanas procesa optimizācija: izmantojiet sauso granulēšanu, {0}saldēšanas žāvēšanu utt., lai uzlabotu tablešu sadalīšanās spēju un šķīdību.
Pārklājuma tehnoloģija: izmantojiet plēves pārklājumu, lai kontrolētu zāļu izdalīšanās ātrumu un samazinātu kuņģa-zarnu trakta kairinājumu. Aloparatīdam ir atšķirīgas konkurences priekšrocības, pateicoties tā augstākai kaulu sintēzes aktivitātei un mazākam hiperkalciēmijas biežumam.
Produkta iespējamais pielietojums vēža profilaksē un ārstēšanā{0}}saistīts kaulu zudums
Pašlaik tās pielietošanai šajā jomā joprojām ir daudz ierobežojumu: pirmkārt, trūkst liela{0}}mēroga, daudzcentru III fāzes klīnisko pētījumu datu, kā rezultātā nav pietiekamu-uz pierādījumiem balstītu medicīnisku pierādījumu par zāļu efektivitāti un drošību; otrkārt, kombinētais medikamentu režīms ar pretvēža zālēm nav noskaidrots, un ir jāturpina noskaidrot zāļu mijiedarbības mehānismu; treškārt, nav noteiktas pielietojamības atšķirības pacientiem ar dažāda veida audzējiem, piemēram, hematoloģiskās sistēmas audzējiem un plaušu vēzi.
Turpmākajos pētniecības virzienos jākoncentrējas uz trim aspektiem: lielu-paraugu klīnisko pētījumu veikšana, lai pārbaudītu zāļu efektivitāti dažādu audzēju veidu gadījumā; pētot secīgas terapijas shēmas "kaulu veidošanos veicinošiem medikamentiem + pretresorbcijas līdzekļiem"; izstrādājot individualizētas medikamentu stratēģijas un formulējot precīzus ārstēšanas plānus, pamatojoties uz pacientu audzēju stadijām un kaulu metabolisma rādītājiem.
FAQ
Kādam nolūkam to lieto?
+
-
Abaloparatīda injekciju lieto, lai ārstētu osteoporozi (stāvokli, kurā kauli kļūst plāni, vāji un viegli lūzt) sievietēm, kurām ir bijusi menopauze (“dzīves pārmaiņas”, menstruāciju beigas), kurām ir augsts lūzumu (kaulu lūzumu) risks (osteoporozes vai vairāku riska faktoru izraisītu lūzumu anamnēzē).
Cik ilgi jūs varat to izturēt?
+
-
Jūs, iespējams, turpināsit lietot zāles, kamēr tās palīdz jūsu osteoporozei un jums nebūs blakusparādību. Bet ilgākais laiks, ko varat lietot Tymlos, irlīdz 2 gadiem. Nav zināms, vai zāles ir drošas vai labi darbojas cilvēkiem, kuri tās lieto ilgāk par 2 gadiem, jo tās nav pētītas.
Kādi ir to uzņemšanas riski?
+
-
Ar tā lietošanu saistītās negatīvās sekas var ietvert, bet neaprobežojas ar:hiperkalciūrija, reibonis, slikta dūša, galvassāpes, sirdsklauves, nogurums, sāpes vēdera augšdaļā, vertigo.
Vai tas ir labāks par teriparatīdu?
+
-
Produkts, kas ir jauns sintētisks cilvēka parathormona{0}}saistītā peptīda analogs,šķiet, ka tam ir labāka efektivitāte un drošība nekā teriparatīdam, kam ir tāds pats darbības mehānisms.
Populāri tagi: abaloparatīda tablete, piegādātāji, ražotāji, rūpnīca, vairumtirdzniecība, pirkt, cena, vairumā, pārdošanai