Allopurinola pulveris CAS 315-30-0

1. maršruts:

Sākot no etilciānacetāta (2), to kondensē ar trietilortoformātu etiķskābes anhidrīdā, lai iegūtu 3. Pēc tam to ciklizē ar hidrazīnu, veidojot 3-amino-4-etiloksazola metilformiātu (4). Visbeidzot, 1 tiek sagatavots formamīdā ar kopējo iznākumu 41%.

Šī posma specifiskie reakcijas apstākļi un mehānisms var atšķirties atkarībā no literatūras, jo ir vairākas allopurinola sintezēšanas metodes. Bet parasti šis solis ietver turpmāku 3-amino-4-etiloksazolkarbonskābes metilestera pārveidošanu, kas var ietvert oksidēšanu, pārkārtošanos, hidrolīzi un citus posmus.
Apraksts: Formīda sastāvā 3-amino-4-etiloksazolkarbonskābes metilesteris var tikt pakļauts virknei transformāciju, tostarp iespējamu gredzena atvēršanu, funkcionālās grupas transformāciju (piemēram, nitrila pārvēršanu par amīdu vai karboksilgrupu), ciklizāciju un citus posmus, galu galā veidojot alopurinolu. Precīzs šo darbību mehānisms un nosacījumi ir jāatsaucas uz īpašu literatūru vai patentiem.

Piezīme. Tā kā allopurinola sintēze ir sarežģīts process un var ietvert vairākas patentētas tehniskas detaļas, iepriekš minētā trešā posma apraksts ir ļoti konceptuāls. Faktiskās sintēzes laikā ir nepieciešams detalizēti iepazīties ar attiecīgo literatūru, lai iegūtu precīzu informāciju. Visbeidzot, jāuzsver, ka visa sintēzes ceļa kopējā iznākums ir 41%, kas nozīmē, ka katrā reakcijas posmā būs zināms izejvielu zudums un blakusproduktu veidošanās. Tāpēc, izstrādājot un optimizējot sintēzes ceļu, ir rūpīgi jāapsver reakcijas apstākļi un produkta attīrīšanas metodes katrā posmā, lai uzlabotu kopējo ražu.

2. maršruts:

Sākot no malononitrila (5), to kondensē ar trietilortoformātu etiķskābes anhidrīdā, lai iegūtu 6. Ūdeni un hidrazīnu pievieno, lai iegūtu 3-amino-4-pirazolu (7), ko pēc tam hidrolizē ar sērskābi, lai sintezētu starpproduktu 3-amino-4-pirazola formamīda (8 pusi) sulfātu. Visbeidzot, allopurinolu iegūst formamīdā.

Reakcijas apstākļi: koncentrēta sērskābe, karsēšana. Reakcijas vienādojums: 3-amino-4-pirazolkarbonskābes etilesteris+koncentrēta sērskābe ⟶ 3-amino-4-pirazolkarbonskābe ⋅ H2SO4 (pussulfāta forma)
Šajā posmā esteru grupa tiek pakļauta hidrolīzei koncentrētas sērskābes iedarbībā, radot karboksilgrupas. Sērskābes stiprā skābuma dēļ produkts var pastāvēt pussulfāta veidā.

Reakcijas apstākļi: var būt nepieciešams arī formamīds, karsēšana, katalizators. Reakcijas vienādojums (shēmisks, jo specifiskais mehānisms var būt sarežģīts): 3-amino-4-pirazolkarbonskābe ⋅ H2SO4+formamīds alopurinols+blakusprodukts
Šis solis ir pēdējais un vissarežģītākais sintēzes ceļa posms. Šeit 3-amino-4-pirazolkarboksamīda bisulfāts tiek pakļauts sava veida ciklizācijas reakcijai formamīdā, veidojot alopurinolu.

Izplatīšana

Allopurinola izkliedes īpašības organismā galvenokārt ir atkarīgas no tā fizikālajām un ķīmiskajām īpašībām un spējas saistīties ar plazmas olbaltumvielām. Tomēr ir vērts atzīmēt, ka allopurinols un tā aktīvais metabolīts oksipurinols nevar saistīties ar plazmas olbaltumvielām, kas nozīmē, ka to brīvā koncentrācija asinīs ir augsta un var ātri izplatīties dažādos audos un orgānos visā organismā.
Ja allopurinolu iekšķīgi ievada cilvēka organismā, tas ātri uzsūcas kuņģa-zarnu traktā un sasniedz maksimālo koncentrāciju asinīs 2 līdz 6 stundu laikā pēc ievadīšanas. Tā kā allopurinolu neietekmē saistīšanās ar plazmas olbaltumvielām, tas var brīvi iekļūt šūnu membrānā un iekļūt audu šūnu iekšpusē. Tas nodrošina tiešu urīnskābes līmeni pazeminošu efektu podagras bojājumos, piemēram, locītavās, nierēs utt.
Turklāt allopurinolam ir ilgāks uzturēšanās laiks audos, kas palīdz nepārtraukti kavēt urīnskābes veidošanos un samazināt urīnskābes kristālu nogulsnēšanos. Īpaši hroniskā podagras fāzē allopurinols var stabili uzturēt zemu urīnskābes līmeni plazmā, veicināt podagras tofi izšķīšanu un atjaunot locītavu audus.

Metabolizēt

Allopurinola vielmaiņas process organismā galvenokārt notiek aknās. Aknās alopurinols tiek pārvērsts aktīvos metabolītos, piemēram, oksipurinolā, izmantojot virkni enzīmu reakciju. Šiem metabolītiem ir alopurinolam līdzīga farmakoloģiska iedarbība, kas var vēl vairāk kavēt ksantīna oksidāzes aktivitāti un samazināt urīnskābes veidošanos.
Ir vērts atzīmēt, ka allopurinola vielmaiņas procesu ietekmē vairāki faktori. Piemēram, pacientiem ar aknu darbības traucējumiem var būt samazināta alopurinola vielmaiņas spēja, izraisot ilgstošu zāļu aiztures laiku un pastiprinātas blakusparādības organismā. Turklāt dažas zāles, piemēram, rifampicīns un azatioprīns, var mijiedarboties ar allopurinolu, ietekmējot tā vielmaiņas ātrumu un efektivitāti.

Izvadīšana

Allopurinola un tā metabolītu izdalīšanās organismā galvenokārt notiek caur nierēm. Tie tiek izvadīti sākotnējā formā vai metabolītu veidā ar urīnu. Izvadīšana caur nierēm ir galvenais allopurinola eliminācijas ceļš, tāpēc nieru darbības stāvoklis būtiski ietekmē alopurinola izvadīšanas ātrumu un efektivitāti.
Normālos apstākļos allopurinola pusperiods{0} ir 14–28 stundas. Tas nozīmē, ka noteiktā laika periodā pēc ievadīšanas zāļu koncentrācija pakāpeniski samazināsies un galu galā tiks pilnībā izvadīta. Tomēr nieru mazspējas gadījumā allopurinola izdalīšanās ātrums palēninās, izraisot ilgstošu zāļu aiztures laiku organismā un palielinot koncentrāciju plazmā. Tas var palielināt zāļu blakusparādību risku un ietekmēt ārstēšanas efektivitāti. Turklāt urīnskābi izvadošo zāļu, piemēram, benzbromarona, lietošana var veicināt allopurinola un tā metabolītu izvadīšanas ātrumu. Tomēr, lietojot kombinēto terapiju, uzmanība jāpievērš zāļu mijiedarbībai un iespējamajam blakusparādību riskam. Izplatīšanās, vielmaiņas un izdalīšanās process organismā ir sarežģīts un precīzs process. Izprotot tā farmakokinētiskās īpašības un pielāgojot personalizētus ārstēšanas plānus, pamatojoties uz pacienta īpašo situāciju, allopurinola terapeitisko efektu var maksimāli palielināt, vienlaikus samazinot nevēlamo blakusparādību rašanos.