Shaanxi BLOOM Tech Co., Ltd. ir viens no pieredzējušākajiem rapamicīna pulvera cas 53123-88-9 ražotājiem un piegādātājiem Ķīnā. Laipni lūdzam vairumtirdzniecībā augstas kvalitātes rapamicīna pulvera cas 53123-88-9 pārdošanai šeit no mūsu rūpnīcas. Ir pieejams labs serviss un saprātīga cena.
Rapamicīna pulveris, kas pazīstams arī kāsirolimus, ir dzeltens ciets kristāls ar ķīmisko formulu C51H79NĒ13, lipofīls, šķīst organiskos šķīdinātājos, piemēram, metanolā, etanolā, acetonā, hloroformēterī, dimetilformamīds, ļoti vāji šķīst ūdenī, n-heksāna petrolēteris, gandrīz nešķīst ēterī, ir jauns un efektīvs imūnsupresants. tā ir balta līdz pienbalta kristāliska cieta viela, parasti adatas formas kristālu vai kristālisku pulveru veidā. Tas nešķīst ūdenī istabas temperatūrā, nedaudz šķīst spirtos un hloroformā un šķīst dihlormetānā un dimetilsulfoksīdā. Tā šķīdību lielā mērā ietekmē šķīdinātāji un temperatūra. Relatīvi stabils gaismas un apkures apstākļos, bet jutīgs pret skābēm un sārmiem. Skābos apstākļos rapamicīns pakāpeniski sadalīsies, tāpēc jāizvairās no saskares ar stipri skābām vielām.
Turklāt Rapamicīnam ir zema šķīdība ūdenī, tāpēc uzglabāšanas laikā tas jāglabā sausā veidā. Molekulārā struktūra sastāv no liela iekšējā gredzena un mazāka ārējā gredzena. Tās iekšējais gredzens sastāv no četriem sapludinātiem makrocikliem, kas veido makrolīdiem līdzīgu struktūru. Tikmēr Rapamicīna ārējais gredzens sastāv no vairākiem skābekļa heterocikliem un sānu ķēdēm. Šī molekulārā struktūra nosaka Rapamicīna bioloģisko aktivitāti un mijiedarbības veidu. Daļiņu izmēram un īpatnējam virsmas laukumam ir būtiska ietekme uz to šķīdību, stabilitāti un zāļu piegādi. Kontrolējot kristāla augšanas apstākļus un šķīdinātāja izvēli kristalizācijas procesa laikā, var pielāgot Rapamicīna daļiņu izmēru un morfoloģiju. Tas ir dabisks produkts, ko plaši izmanto medicīnas un ķīmijas jomās. Ir konstatēts, ka tam ir virkne bioloģisku aktivitāšu, un to var izmantot vēža, transplantāta atgrūšanas, autoimūnu slimību un citu slimību ārstēšanai.
|
Ķīmiskā formula |
C51H79NO13 |
|
Precīza Mise |
914 |
|
Molekulmasa |
914 |
|
m/z |
914 (100.0%), 915 (55.2%), 916 (14.9%), 916 (2.7%), 917 (1.8%), 917 (1.5%) |
|
Elementu analīze |
C, 67.01; H, 8.71; N, 1.53; O, 22.75 |
|
|
|
Rapamicīna pulveris(tirdzniecības nosaukums Sirolimus) ir makrociklisks laktona savienojums, kas iegūts no augsnes baktērijām Streptomyces. Kopš tās atklāšanas tā unikālā mTOR (zīdītāju rapamicīna mērķa proteīna) signalizācijas ceļa inhibīcija ir parādījusi plašu pielietojuma vērtību medicīnas, zinātniskās pētniecības un pretnovecošanās jomās.
1. Pret atgrūšanas terapija pēc orgānu transplantācijas
Tas ir svarīgs imūnsupresants orgānu transplantācijas jomā, īpaši piemērots tādām operācijām kā nieru transplantācija un aknu transplantācija
Darbības mehānisms: saistoties ar imūnās afinitātes proteīnu FKBP12, veidojas komplekss, kas inhibē mTOR aktivitāti. MTOR ir galvenais regulējošais faktors intracelulāro proteīnu sintēzei, šūnu proliferācijai un izdzīvošanai. Tā aktivitātes kavēšana var samazināt T šūnu un B šūnu proliferāciju un samazināt imūnreakciju, ko izraisa citokīni, piemēram, IL-2 un IL-4.
Klīniskās priekšrocības: Salīdzinot ar tradicionālajiem imūnsupresantiem, piemēram, ciklosporīnu, tas nav atkarīgs no kalcija regulētā fosfatāzes ceļa, var samazināt nieru toksicitāti un labāk inhibē hroniskas atgrūšanas reakcijas. Piemēram, pacientiem pēc nieres transplantācijas rapamicīna un mazas devas kalcineirīna inhibitoru kombinācija var samazināt akūtu atgrūšanu par 30% un palielināt transplantēto orgānu viena gada izdzīvošanas līmeni līdz vairāk nekā 90%.
2. Pretaudzēju terapija
Un tā atvasinājumi (piemēram, everolīms) uzrāda potenciālu dažādās audzēju ārstēšanā, inhibējot mTOR signalizācijas ceļu:
Cieto audzēju ārstēšana: efektīva cietiem audzējiem, piemēram, nieru šūnu karcinomai, krūts vēzim un plaušu vēzim. Piemēram, pacientiem ar metastātisku nieru šūnu karcinomu everolīma un eksemestāna kombinācija var pagarināt dzīvildzi bez slimības progresēšanas līdz 6,9 mēnešiem, kas ir par 40% vairāk nekā monoterapija.
Hematoloģiski ļaundabīgi audzēji: Mantijas šūnu limfomas gadījumā var izraisīt audzēja šūnu apoptozi ar objektīvu remisijas līmeni 40%.
Kombinētās terapijas stratēģija: Lietojot kopā ar antiangiogēnām zālēm (piemēram, bevacizumabu), tā var vienlaikus kavēt audzēja šūnu proliferāciju un angiogenēzi. Nesīkšūnu plaušu vēža gadījumā kombinētās terapijas grupas kopējā dzīvildze ir pagarināta par 3,2 mēnešiem, salīdzinot ar monoterapijas grupu.
Mehānisma analīze: precīza mTOR signalizācijas ceļa regulēšana
1. mTOR signalizācijas ceļa galvenā pozīcija
Rapamicīna pulverisir galvenā molekula intracelulārai barības vielu uztverei un vielmaiņas regulēšanai, integrējot augšanas faktorus, aminoskābes un enerģijas signālus, lai regulētu tādus procesus kā proteīnu sintēze, lipīdu metabolisms un autofagija. Tā patoloģiska aktivācija ir cieši saistīta ar audzējiem, vielmaiņas slimībām un novecošanos.
2. Rapamicīna inhibējošā iedarbība uz mTOR
Tieša inhibīcija: pēc saistīšanās ar FKBP12 tas īpaši inhibē mTORC1 (mTOR komplekss 1), bloķējot tā pakārtoto mērķu S6K1 un 4E-BP1 aktivāciju, tādējādi kavējot proteīnu sintēzi un šūnu cikla progresēšanu.
Netiešā regulēšana: izraisot autofagiju, šūnā tiek attīrīti bojātie organelli un olbaltumvielu agregāti, saglabājot šūnu homeostāzi. Piemēram, Alcheimera slimības modeļos var palielināt autofagijas marķiera LC3-II ekspresiju un - samazināt amiloīda nogulsnēšanos.
3. Imūnās regulēšanas daudzlīmeņu loma
T šūnu inhibīcija: tas var kavēt T šūnu aktivāciju, proliferāciju un citokīnu sekrēciju, samazinot efektoru T šūnu uzbrukumu transplantētajiem orgāniem.
B-šūnu regulēšana: kavējot B šūnu diferenciāciju plazmas šūnās un samazinot antivielu veidošanos, tas atvieglo humorālās imūnsistēmas atgrūšanas reakcijas.
Dendrītu šūnu iedarbība: var izraisīt dendritisko šūnu toleranci, veicināt regulējošo T šūnu (Treg) veidošanos un vēl vairāk nomākt imūnās atbildes.
Robežu izpēte: no pret-novecošanās līdz neiroaizsardzībai
1. Izrāviens pret-novecošanās pētījumos
Rapamicīns ir pirmais medikaments, kas, kā pierādīts, pagarina paraugorganismu dzīves ilgumu:
Paraugorganismu izpēte: pelēm rapamicīns var pagarināt peļu mātīšu mūžu par 14% un peļu tēviņu dzīvi par 9%. Mehānisms var būt saistīts ar oksidatīvā stresa samazināšanu, iekaisuma reakcijas kavēšanu un autofagijas veicināšanu.
Lietošanas potenciāls cilvēkiem: Klīniskais pētījums, kura mērķauditorija bija gados vecāki cilvēki, parādīja, ka rapamicīna (6 mg divas reizes nedēļā) periodiska lietošana var uzlabot imūnsistēmu, samazināt infekciju biežumu un nopietnas blakusparādības netika novērotas.
2. Neirodeģeneratīvo slimību ārstēšana
Rapamicīnam ir potenciāls neirodeģeneratīvās slimībās, piemēram, Alcheimera slimībā un Parkinsona slimībā:
Alcheimera slimība: mTOR signalizācijas ceļa kavēšana var samazināt tau proteīna hiperfosforilāciju un uzlabot kognitīvo funkciju. Transgēnās peles modelī pēc nepārtrauktas ievadīšanas 6 mēnešus telpiskās atmiņas spēja uzlabojās par 30%.
Parkinsona slimība: var aizsargāt dopamīnerģiskos neironus un samazināt alfa sinukleīna agregāciju. Šūnu modelī apstrāde var palielināt neironu izdzīvošanas līmeni par 40%.
3. Vielmaiņas slimību iejaukšanās
Tas var regulēt metabolisko sindromu un diabētu:
Insulīna jutība: peļu modeļos rapamicīns var uzlabot insulīna rezistenci un pazemināt glikozes līmeni tukšā dūšā. Mehānisms var būt saistīts ar mTORC2 (mTOR komplekss 2) inhibīciju, taču jāņem vērā, ka ilgstoša -lietošana var inhibēt mTORC2 un izraisīt paaugstinātu cukura līmeni asinīs.
Tauku vielmaiņa: var samazināt balto taukaudu uzkrāšanos, palielināt brūno tauku aktivitāti un tādējādi uzlabot ar aptaukošanos saistītos vielmaiņas traucējumus.
1. Aizsardzība pret sirds un asinsvadu slimībām
Rapamicīna pulverispārklāti stenti ir svarīgs sasniegums sirds un asinsvadu iejaukšanās terapijā:
Stenta restenozes profilakse: Rapamicīns var kavēt asinsvadu gludo muskuļu šūnu proliferāciju un samazināt stenta restenozes sastopamību. Klīniskie pētījumi liecina, ka ar rapamicīna pārklājumu stenti samazina restenozes biežumu no 20% līdz mazāk nekā 5%.
Aterosklerozes iejaukšanās: inhibējot mTOR signālu ceļu, tas var samazināt putu šūnu veidošanos un aizkavēt aterosklerozes progresēšanu.
2. Pretvīrusu un pret infekciju
Tam ir inhibējoša iedarbība uz dažādiem vīrusiem:
HIV latentā baseina aktivizēšana: var izraisīt HIV vīrusa replikāciju no latenta stāvokļa, nodrošinot rīkus stratēģijai "šok un nogalināt".
Citomegalovīrusa profilakse: pacientiem ar orgānu transplantāciju tas var samazināt citomegalovīrusa infekcijas biežumu un ir efektīvāks nekā ganciklovira lietošana atsevišķi.
3. Personalizētā medicīna un kombinētā terapija
Biomarķiera norādījumi: nosakot mTOR signalizācijas ceļa aktivitāti (piemēram, pS6K1 līmeni), var pārbaudīt pret rapamicīnu jutīgu pacientu populāciju, lai uzlabotu ārstēšanas precizitāti.
Kombinēta imūnterapija: lietojot kopā ar PD-1/PD-L1 inhibitoriem, tā var uzlabot T šūnu aktivitāti. Melanomas gadījumā kombinētās terapijas grupas objektīvais remisijas rādītājs ir par 20% lielāks nekā monoterapijas grupā.
Mēs esam piegādātājiRapamicīna pulveris.
Piezīme: BLOOM TECH (kopš 2008. gada), ACHIEVE CHEM-TECH ir mūsu meitasuzņēmums.
ASV patentu publikācijas specifikācijā us20100029933a1 ir atklāta rapamicīna attīrīšanas tehnoloģijas shēma. Attīrītā produkta tīrība no fermentācijas buljona ir 98,8%, kopējais piemaisījumu saturs ir mazāks par 1,2%, un viens piemaisījums ir mazāks par 0,15%. Attīrīšanas shēma ir šāda:
Rapamicīns fermentācijas buljonā tika ekstrahēts ar hidrofobu šķīdinātāju un koncentrēts;
Hidrofila šķīdinātāja pievienošana piemaisījumu atdalīšanai;
Šajā solī iegūto produktu adsorbē uz inerta nesēja, nepārtraukti mazgā ar sārmu un skābi un pēc tam eluē;
Savāc C solī iegūto eluentu vai tieši izmanto šķīdumu, kas satur rapamicīnu B darbībā, ievieto to silikagela kolonnā un savāc eluentu;
d) solī iegūtā produkta kristalizācija;
f solī izšķīdina kristālisko produktu un veic hidrofobu vai apgrieztās fāzes hromatogrāfiju; Un G tika pārkristalizēts, lai iegūtu rapamicīnu ar augstu tīrības pakāpi, bet attīrīšanas iznākums nebija augsts. Konkrētā piemērā var redzēt, ka 11 kg rapamicīna fermentācijas buljona galaprodukts bija tikai 6 G, un 3 G tīrais produkts tika tālāk attīrīts un kristalizēts, lai iegūtu 2,5 G.
Rapamicīna sintēze: rapamicīna biosintēzes kodolu pabeidz 1. tipa poliketīda sintēze (PKS) apvienojumā ar ne-ribosomālo peptīdu sintetāzi (NRPS). Rapamicīna lineārās poliketīda biosintēzes enzīmu domēns sastāv no trim fermentiem, tostarp RapA, RapB un RapC, kas satur 14 moduļus. Starp trim fermentiem RapA pabeidza pirmos četrus poliketīdu sintēzes ķēdes pagarinājumus, pēdējos sešus RapB un pēdējos četrus RapC. Pēc tam lineārā poliketīda sintēze tika modificēta ar NRPS (RapP), un poliketīda sintēzes galā tika pievienota L-heksahidropiridīna karbonskābe. Visbeidzot, molekulārā ciklizācija rada prekursoru prerapamicīnu.
Pre{0}}rapamicīna galvenais makrocikls, pārveidojot piecus enzīmus, galu galā veidos rapamicīnu. Pirmkārt, kodola makrociklu modificēja RapI, adenozīna metionīna -atkarīgā skābekļa metilāze (MTase), un C39 tika metoksilēts. Otrkārt, izmantojot RapJ, citohroma P450 modifikāciju, C9 plus karbonilgrupu. Treškārt, vēl viena metilāze, RapM metoksi C16. Ceturtkārt, cits P-450, RapN, tiek hidroksilēts pie C27, kam seko dažādas metilāzes, RapQ metoksilā C27, veidojot rapamicīnu.
Rapamicīna pulveris(pazīstams arī kā "sirolimus") ir sekundārs metabolīts, ko izdala augsnes streptomices, ko zinātnieki pirmo reizi atklāja Lieldienu salas augsnē Čīlē 1975. gadā. Tā ķīmiskā struktūra pieder pie "triēna makrolīdu" savienojuma. Rapamicīnam 1977. gadā tika konstatēts imūnsupresīvs efekts. 1989. gadā Rapa tika izmēģināts kā jauns medikaments orgānu transplantācijas atgrūšanas ārstēšanai. Sakarā ar rapamicīna zemo fermentācijas iznākumu un sarežģīto ekstrakcijas procesu, produkts netika izstrādāts un tirgots Amerikas sadzīves ķīmijas uzņēmumā līdz 1999. gadam. Šobrīd (2010. gadā) ir pabeigti Rapas I un II fāzes klīniskie pētījumi, un notiek III fāzes klīniskie pētījumi. Pēc tam tas tika iekļauts vairāk nekā desmit valstīs Eiropā un Amerikā.
Tolaik ASV Pārtikas un zāļu pārvaldes (FDA) apstiprinātās rapamicīna indikācijas bija nevis antibiotikas, bet gan "imūnsupresanti". Tas ir tāpēc, ka klīniskajos pētījumos rapamicīnam ir bijusi spēcīga imūnsupresīva iedarbība, un tas var aizstāt ciklosporīnu ar vairāk nekā 30 gadu klīnisku vēsturi. Turklāt, salīdzinot ar ciklosporīnu, rapamicīna šķidrumam iekšķīgai lietošanai ir mazāka deva (tikai 2-3 mg vienā reizē), spēcīgāka pretatgrūšanas iedarbība un mazāk blakusparādību. Tāpēc rapamicīns kopš tā iekļaušanas sarakstā ir strauji kļuvis par izplatītu perorālo imūnsupresantu orgānu transplantācijas saņēmējiem visā pasaulē.
Rapamicīnam, dabiskam produktam, jaunam medikamentam, kas pazīstams kā 20. gadsimta beigas, ir zinātniskas izpētes vēsture un gudrība farmācijas lietojumos. Tā dzimšana ne tikai nodrošina jaunas ārstēšanas metodes mūsdienu medicīnā, bet arī nosaka jaunu pavērsienu dabisko zāļu pētniecībā un attīstībā.
Stāsts sākas 1964. gadā, kad profesors Stenlijs Skolina no Makgila universitātes Kanādā veica augsnes paraugu ņemšanu Lieldienu salā. Šī šķietami parastā savākšanas darbība radīja pamatu rapamicīna attīstībai. Profesore Skoliņa savāktos augsnes paraugus nodeva Wyeth Pharmaceuticals laboratorijai, cerot no tiem atklāt jaunas antibiotikas.
Pēc gadiem ilgas skrīninga un izpētes Wyeth Pharmaceuticals pētnieki 1972. gadā no augsnes paraugiem veiksmīgi izolēja vielu ar pretsēnīšu aktivitāti. Sākotnēji šī viela tika paredzēta rauga infekciju ārstēšanai, taču turpmākajos šūnu kultūras eksperimentos pētnieki atklāja, ka tā faktiski var kavēt imūno šūnu proliferāciju. Šis atklājums ir izraisījis lielu zinātnieku interesi par šīs vielas iespējamo vērtību.
Astoņdesmitajos gados, nepārtraukti attīstoties zinātniskajai izpētei un tehnoloģijām, zinātnieki pakāpeniski padziļināja rapamicīna izpēti. Viņi atklāja, ka rapamicīns ne tikai kavē imūno šūnu proliferāciju, bet arī inhibē audzēja augšanu. Šis atklājums ir pavēris jaunu ceļu rapamicīna pielietošanai farmācijas jomā.
1999. gadā ASV Pārtikas un zāļu pārvalde (FDA) oficiāli apstiprināja rapamicīnu kā imūnsupresīvu līdzekli pretatgrūšanas ārstēšanai pēc nieres transplantācijas operācijas. Šis pagrieziena punkts iezīmē rapamicīna pāreju no laboratorijas uz klīnisku pielietojumu, sniedzot labas ziņas neskaitāmiem pacientiem.
21. gadsimtā, strauji attīstoties zinātniskajai pētniecībai un tehnoloģijām, rapamicīna izpētē ir gūti jauni sasniegumi. Zinātnieki ir atklājuši, ka divi rapamicīna atvasinājumi, tamoksims un everolīms, ir pierādījuši lielu potenciālu vēža ārstēšanā. Šīs divas zāles izstrādāja attiecīgi Pfizer un Novartis, un tās ir veiksmīgi izmantotas klīniskajā praksē.
Ir panākts ievērojams progress rapamicīna izpētē dzīves ilguma pagarināšanā. 2009. gadā Randija Stronga laboratorija Bashupa ilgmūžības un novecošanas institūtā, Deivida E. Harisona komanda Džeksona laboratorijā un Ričarda A. Millera laboratorija Mičiganas Universitātē Ann Arbor kopīgi ziņoja, ka rapamicīns var pagarināt peļu dzīves ilgumu. Šis atklājums sniedz jaunas idejas rapamicīna pielietošanai pretnovecošanās jomā.
Nepārtraukti padziļinot pētījumus par rapamicīna mērķa un jauno farmakoloģisko iedarbību, zinātnieki ir atklājuši, ka tam ir potenciāla vērtība arī citu slimību ārstēšanā. Piemēram, pētnieki no Xi'an Jiaotong universitātes ir apstiprinājuši, ka rapamicīns var uzlabot simptomus Graves oftalmopātijas (GO) pacientiem, mērķējot uz CD4+CTL šūnām. Šis sasniegums sniedz jaunu virzienu rapamicīna pielietošanai oftalmoloģijas jomā.
Atskatoties uz attīstības vēsturito, mēs redzam, ka tas ir izgājis gadu desmitiem ilgus zinātniskus pētījumus un pielietojumu medicīnā, sākot no vienkārša augsnes parauga līdz kļūstot par mūsdienu medicīnas dārgumu. Šī procesa laikā neskaitāmu zinātnieku un farmācijas kompāniju kopīgie centieni ir atnesuši mums šīs maģiskās zāles. Nākotnē, nepārtraukti progresējot zinātniskajiem pētījumiem un tehnoloģijām un padziļinot farmācijas jomas attīstību, rapamicīna pielietojuma perspektīvas būs vēl plašākas.
Rapamicīna pulveri izmanto kā imūnsupresantu galvenokārt, lai palēninātu imūnās atgrūšanas reakciju pēc orgānu transplantācijas. Tomēr tā lietošana ir saistīta ar virkni iespējamo blakusparādību vai nevēlamu reakciju. Tālāk ir norādītas dažas no galvenajām blakusparādībām vai blakusparādībām:
1. Imūnās sistēmas nomākums
Samazināta imunitāte: rapamicīnam ir imūnsupresīva iedarbība, kavējot T limfocītu un citu šūnu proliferāciju un signālu pārraidi. Tā rezultātā pacienti var būt jutīgāki pret infekcijām, piemēram, baktēriju, sēnīšu, vīrusu un citām infekcijām ar paaugstinātu risku.
2. Asins sistēmas ietekme
Trombocitopēnija: Rapamicīns var pasliktināt hematopoēzi, izraisot trombocītu skaita samazināšanos un palielinātu asiņošanas risku.
Leikopēnija: baltās asins šūnas ir svarīga imūnsistēmas sastāvdaļa, un to samazināšanās var vēl vairāk vājināt pacienta imunitāti.
Anēmija: traucētas hematopoēzes dēļ pacientiem var rasties arī anēmija.
3. Vielmaiņas un uztura problēmas
Paaugstināts triglicerīdu un holesterīna līmenis serumā: ilgstoša rapamicīna lietošana var izraisīt dislipidēmiju un palielināt sirds un asinsvadu slimību risku.
4. Gremošanas sistēmas reakcijas
Slikta dūša un vemšana: tās ir bieži sastopamas gremošanas nevēlamas reakcijas, kas var ietekmēt pacienta apetīti un barības vielu uzsūkšanos.
Paaugstināts aknu enzīmu līmenis: norāda uz iespējamu aknu bojājumu un prasa rūpīgu aknu darbības uzraudzību.
5. Citas nevēlamas reakcijas
Hipertensija: rapamicīns var izraisīt asinsspiediena paaugstināšanos, tādēļ nepieciešama regulāra asinsspiediena kontrole un ārstēšanas shēmas pielāgošana.
Zāļu izsitumi, pinnes: Dažiem pacientiem var attīstīties ādas alerģiskas reakcijas, piemēram, zāļu izsitumi un pinnes.
Citu infekciju pieaugums: pacienti var būt jutīgāki pret dažādām infekcijām imunitātes samazināšanās dēļ.
Populāri tagi: rapamicīna pulveris cas 53123-88-9, piegādātāji, ražotāji, rūpnīca, vairumtirdzniecība, pirkt, cena, vairumā, pārdošanai