Ursodeoksiholskābes indikācijas, pazīstams arī kā 3A, 7 - dihydroxy -5 - Cholestan-24-Acid ir organisks savienojums. Molekulārā formula C24H40O4, CAS 128-13-2, balts pulveris, bez smaržas, rūgta garša. Šķīst etanolā, nešķīst hloroformā; Viegli šķīst ledus etiķskābē un šķīst nātrija hidroksīda šķīdumā. Medicīniski to izmanto, lai palielinātu žultsskābju sekrēciju un mainītu žults sastāvu, samazinot holesterīna un holesterīna lipīdus žults, kas ir labvēlīgs holesterīna pakāpeniskai izšķīšanai žultsakmeņos. Šīs vielas klīniskais produkts ir piemērots žultspūšļa holesterīna akmeņiem, kuriem jābūt akmeņiem, kurus var iekļūt ar rentgena stariem, un žultspūšļa kontrakcijas funkcijai jābūt normālai; Ar holestāzi saistīta aknu slimība (piemēram, primārā žults ciroze); Žults refluksa gastrīts.
|
Ķīmiskā formula |
C24H40O4 |
|
Precīza masa |
392 |
|
Molekulmasa |
393 |
|
m/z |
392 (100.0%), 393 (26.0%), 394 (2.7%) |
|
Elementārā analīze |
C, 73.43; H, 10.27; O, 16.30 |
|
|
|
Farmakoloģija un toksikoloģija
Oddi sfinktera muskuļa atpūtai ir holerētiska iedarbība.
Samaziniet aknu taukus, palieliniet aknu peroksidāzes aktivitāti, veicina aknu glikogēna uzkrāšanos un uzlabo aknu spēju pretoties un detoksicēt.
Tas var samazināt triglicerīdu koncentrāciju aknās un serumā.
Kavē gremošanas enzīmu un gremošanas sulu sekrēciju.
Ārzemju pētījumi arī parādīja, ka ursodeoksiholskābei ir imūnmodulējoša iedarbība hroniskas aknu slimībās, ievērojami samazinot HLA I klases antigēnu ekspresiju aknu šūnās un samazinot aktivizēto T šūnu skaitu. Ursodeoksiholskābe ir efektīvāka holesterīna akmeņu izšķīdināšanā organismā nekā henodeoksiholskābe (CDCA).
Aknu slimību ārstēšana
Ursodeoksiholskābes indikācijas(3, 7 - dihidroksi -5 - cholic skābe, udca) ir dihidroksiholskābe, kas veido 3% no kopējās cilvēka žults. Pirmoreiz tas tika nosaukts pēc Šoda no Okajamas universitātes Japānā, kurš to izolēja no Ķīnas lāča žults. 1985. gadā Leuschner et al. konstatēja transamināzes līmeņa pazemināšanos serumā, izmantojot to žultsakmeņu ārstēšanai ar hepatītu. Pēc tam daudzi klīniskie pētījumi ir apstiprinājuši, ka UDCA ir noteikta terapeitiska ietekme uz dažām aknu slimībām. Darbības un terapeitiskās ietekmes mehānismu īsi ievieš šādi:
1. darbības mehānisms
Holestāzes izraisītā aknu slimība ir saistīta ar henodeoksiholskābes, deoksiholskābes un litoholskābes uzkrāšanos, kas izraisa aknu šūnu bojājumus to atkāpšanās iedarbības dēļ. UDCA ir netoksiska hidrofīla žultsskābe, kas konkurētspējīgi kavē toksisko endogēno žultsskābju absorbciju ileum. Aktivizējot signāla tīklu, kas sastāv no kalcija joniem un olbaltumvielu kināzes C, kā arī aktivizējot mitotisko aktīvo olbaltumvielu kināzi, tiek pastiprināta žults stāzes aknu šūnu sekrēcijas spēja, samazinot endogēno hidrofobisko žultsskābju koncentrāciju asinīs un aknu šūnās, panākot antibults stasis ietekmi. UDCA var konkurēt ar šūnu membrānu un organellu toksisko žultsskābes molekulām, novēršot aknu šūnas un žultsvada šūnas sabojāt toksiskākas žultsskābes.
Iepriekš minētie efekti ir īpaši izpaužas:
(1) Šūnu aizsargājošais efekts.
UDCA kompleksi var ievērojami mazināt šūnu līzi, ko izraisa hidrofobās žultsskābes aknu šūnās, un samazināt apoptozi, ko izraisa toksiskas žultsskābes kultivētās peles un cilvēka aknu šūnās.
(2) Membrānas stabilizācijas efekts.
UDCA var novērst izmaiņas mitohondriju membrānas caurlaidībā, ko izraisa žultsskābes, kas nozīmē, ka tā var novērst mitohondriju membrānu, pagraba membrānas un mazu žultsvada membrānu bojājumus, ko membrānas stabilizēšana izraisa toksiskas žultsskābes.
(3) Antioksidanta efekts.
UDCA var kavēt kupfera šūnu aktivizēšanu, ko izraisa toksiskas žultsskābes, palielina glutationa un tiola saturošo olbaltumvielu līmeni aknu šūnās un novērst aknu šūnās oksidatīvos bojājumus.
(4) imūnsistēmas regulējošais efekts.
UDCA netieši kavē hidrofobo žultsskābju stimulējošo iedarbību un tieši nomāc histocompatibilitātes kompleksa (MHC) I un II klases gēnu ekspresiju, aktivizējot glikokortikoīdu receptorus.
2. Klīniskā pielietošana
Primārā žults ciroze (PBC). PBC ir hroniska progresējoša holestātiska aknu slimība, kas galvenokārt notiek pusmūža sievietēm un var būt saistīta ar imūno faktoriem. Pares et al. veica eksperimentu ar vidējo intervālu 4,5 gadu laikā starp biopsijām.Ursodeoksiholskābes indikācijastika atklāts, ka UDCA patiešām var novērst histoloģisko iestudējumu progresēšanu PBC. 1999. gadā Angulo et al. ziņoja, ka ilgtermiņa ārstēšanas pētījumā (vidēji 6,6 gadi) UDCA pacientiem, kas nav cirozes PBC, ārstēšanas grupā tika aizkavēta cirozes sākums, salīdzinot ar grupu, kas saņēma neefektīvu ārstēšanu. Lielākajā daļā UDCA ārstēšanas izmēģinājumu izmantotā deva ir 13–15 miligrami uz kilogramu dienā. Divos nesenos pētījumos, kuru mērķis ir izpētīt atbilstošu UDCA devu, ir atklāts, ka devas 13–15 mg/kg un 20-25 mg/kg dienā ir efektīvākas nekā devas 10–15 mg/kg vai mazāk dienā. UDCA apvienošanas ar metotreksātu vai kolhicīnu efektivitāte PBC ārstēšanā nav augstāka par UDCA lietošanu atsevišķi; Bet, apvienojot ar prednizonu vai prednizonu, kā arī azatioprīnu, tā efektivitāte iekaisuma uzlabošanā ir ievērojami labāka nekā tikai UDCA lietošana.
Primārais sklerozējošais holangīts (PSC). PSC ir reta holestātiska slimība, kurai raksturīga stenoze un intrahepatisko un ekstrahepatisko žultsvadu paplašināšanās. Nesenā perspektīvā randomizētā placebo kontrolētā pētījumā, kas sastāv no 105 pacientiem ar vidējo ārstēšanas ilgumu 2,2 gadi (UDCA dienā 13–15 mg/kg), uzrādīja ievērojamu bioķīmisko rādītāju uzlabošanos, bez būtiskām izmaiņām klīniskajos simptomos un aknu histoloģijā. Bet acīmredzamai žultsvada stenozei UDCA pievienošana endoskopiskai ārstēšanai var uzlabot pacientu prognozi.
Grūtniecības intrahepatiskā holestāze (ICP). ICP bieži rodas vēlīnā grūtniecības laikā, galvenie simptomi ir niezoši un dzelte, kas var izraisīt tādas komplikācijas kā priekšlaicīgas dzemdības, nedzīvi dzimušie un nedzīvi dzimušie. Tiek uzskatīts, ka tas ir saistīts ar estrogēna palielināšanos ķermenī, pamatojoties uz ģenētiku. Randomizēts dubultmaskēts placebo kontrolēts UDCA ārstēšanas pētījums IPC ietvēra 15 pacientus. Ārstēšanas grupa uzrādīja niezes un aknu bioķīmisko rādītāju uzlabošanos, un 8 grūtnieces (saņemot UDCA 1,0 g/dienā) dzemdēja viņu termiņā vai tā tuvumā; Starp 7 grūtniecēm, kas ārstētas ar placebo, 5 dzemdēja 36 grūtniecības nedēļās, ieskaitot 1 nedzīvi dzimušu bērnu. Ārstēšanas periodā netika novērotas mātes vai zīdaiņa blakusparādības. Tāpēc UDCA ārstēšana ICP šķiet efektīva un droša.
Žultspūšļa fibrozes aknu slimība (CF). Colom Bo et al. Salīdzināta UDCA ārstēšana (15 mg/kg dienā) ar placebo grupu pēc 1 gada pēcpārbaudes dubultmaskētajā placebo kontrolētā pētījumā, kurā piedalījās 55 pacienti. Rezultātā tika atklāts, ka ārstēšanas grupai ir ievērojami uzlabojumi simptomos, uztura stāvoklī, bioķīmiskos rādītājos utt. Vandermebergs un Sulivans ziņoja, ka lielākas UDCA devas (20 mg/kg dienā) ir efektīvākas nekā zemākas devas (5-15 mg/kg dienā).
Tika ziņots par hronisku C hepatītu C. 2001. gadā tika ziņots par vairākiem randomizētiem placebo kontrolētiem UDCA pētījumiem, kas apvienoti ar alfa interferonu hroniska C hepatīta ārstēšanai. Bioķīmiskie rādītāji uzlabojās pēc ārstēšanas, bet C hepatīta vīrusa (HCV) - RNS klīrenss bija neefektīvs, un aknu histoloģiskās īpašības nemainījās.
Cits. Pētījumi liecina, ka UDCA apvienojumā ar ciklosporīnu A un metotreksātu var novērst venozu oklūziju un akūtu transplantāta un saimnieka slimību heterotipiskas kaulu smadzeņu transplantācijas ārstēšanā. Ikdienas deva 15 mg/kg UDCA var uzlabot progresējošas ģimenes intrahepatiskas holestāzes, žultsvadu atrezijas un pilnīgas parenterālas uztura ar uzturu, kas saistīta ar aknu slimībām, simptomus un bioķīmiskos rādītājus. Ir veikti arī pētījumi par UDCA izmantošanu citu aknu slimību ārstēšanai, piemēram, aknu alkoholisko slimību, bezalkoholisko tauku aknu slimība, labdabīga atkārtota intrahepatiska holestāze, iedzimta intrahepatiska žultsvadu cistiskā dilatācija, autoimūnā hepatīts un akūts.Ursodeoksiholskābes indikācijasEfektivitāte ir nepieciešama turpmāka novērtēšana.
Neiroprotekcija un anti-novecošanās
Ursodeoksiholskābes indikācijas, kā tradicionālās zāles aknu un žultspūšļa slimību ārstēšanai pēdējos gados pakāpeniski ir nonākušas neirozinātnes un anti-novecošanās pētījumu priekšplānā, pateicoties tās unikālajām molekulārajām īpašībām (hidrofilā žultsskābe, zema citotoksicitāte) un plaša bioloģiskā iedarbība. Sākot no mitohondriju funkcijas regulēšanas līdz neiroinfekcijas kavēšanai, no novecojošo šūnu novēršanas līdz metaboliskās homeostāzes uzlabošanai, UDCA pārveidojas no "narkotikām, kas raksturīgas aknu slimībām" uz "vairāku sistēmu aizsargu". Turpmāk no diviem galvenajiem neiroprotezēšanas un anti-novecošanās virzieniem mēs analizēsim tā iespējamos mehānismus un preklīniskos pierādījumus.
Neiroprotekcija: mehānismi no aknām līdz smadzeņu pagarināšanai
UDCA neiroprotektīvā iedarbība izriet no tā, ka tā regulē žultsskābes signalizācijas ceļu, mitohondriju funkciju un neiroinflammu. Šie mehānismi atbilst galvenajām lomām aknu slimību ārstēšanā, bet mērķa audi ir paplašinājušies no aknām uz centrālo nervu sistēmu.
Mitohondriju aizsardzība: cīņa ar neironu enerģijas krīzi
Neironi ļoti paļaujas uz mitohondrijiem enerģijas padevei, un mitohondriju disfunkcija ir neirodeģeneratīvo slimību patoloģiskā iezīme, piemēram, Alcheimera slimība (AD) un Parkinsona slimība (PD). UDCA uzlabo mitohondriju funkciju, izmantojot šādus ceļus:
Membrānas potenciāla stabilizēšana:UDCA var ievietot mitohondriju membrānā, samazinot membrānas caurlaidības palielināšanos, ko izraisa hidrofobās žultsskābes (piemēram, deoksiholskābe), tādējādi saglabājot stabilu membrānas potenciālu un novēršot citohroma C un apoptotiskās kaskādes izdalīšanos.
ATP sintēzes veicināšana:AD modeļos UDCA (50–100 μM) var atjaunot mitohondriju kompleksa I aktivitāti, palielināt ATP ražošanu par 30%un uzlabot neironu enerģijas padevi.
Oksidatīvā stresa kavēšana:UDCA regulē superoksīda dismutāzes (SOD) un glutationa peroksidāzes (GPX) aktivitātes, samazinot mitohondriju reaktīvo skābekļa sugu (ROS) līmeni un samazinot DNS oksidatīvos bojājumus.
Neiroinflammācijas kavēšana: hroniska iekaisuma cikla pārtraukšana
Neiroinflammācija ir galvenais neirodeģeneratīvo slimību virzītājspēks, kam raksturīga pārmērīga mikroglia aktivizēšana un pretiekaisuma faktoru (piemēram, IL-1, TNF-) izdalīšanās. UDCA rada pretiekaisuma efektu, izmantojot šādus mehānismus:
Mikroglia šūnu fenotipa regulēšana:PD modeļos UDCA (25 mg/kg/dienā, perorāli ievadīts) var veicināt mikroglia transformāciju no pretiekaisuma M1 tipa uz pretiekaisuma M2 tipu, samazinot IL-6 līmeni cerebrospinālajā šķidrumā par 40%.
NF-κB ceļa kavēšana:UDCA bloķē IκB sadalīšanos, samazina NF-κB kodolieroču translokāciju un tādējādi kavē pakārtoto pretiekaisuma gēnu ekspresiju. AD peles modeļos UDCA ārstēšana samazina NF-κB aktivitāti hipokampā par 50% un samazina neironu zudumu par 30%.
Zarnu smadzeņu ass regulēšana:UDCA var mainīt zarnu mikrobiotas sastāvu (palielinot īsās ķēdes taukskābju producējošo baktēriju pārpilnību), samazina zarnu endotoksīnu (piemēram, LPS) iekļūšanu smadzenēs un netieši kavē neiroinflammāciju.
Preklīniskie pierādījumi: no dzīvnieku modeļiem līdz potenciālajam cilvēku lietojumam
AD modelis: APP/PS1 transgēnām pelēm pēc 6 mēnešu UDCA (100 mg/kg/d, intraperitoneālās injekcijas) ārstēšanas, smadzeņu plāksnīšu skaits samazinājās par 35%, un telpiskās atmiņas spēja ievērojami uzlabojās.
PD modelis:MPTP izraisītām PD pelēm UDCA (50 mg/kg/dienā, perorāli ievadīts) var aizsargāt dopamīnerģiskos neironus pamatnosacījumos un samazināt motora traucējumus par 50%.
Insulta modelis:Žurku insulta modeļos UDCA (200 mg/kg, viena intraperitoneāla injekcija) var samazināt infarkta tilpumu par 40% un uzlabot neiroloģisko deficīta rādītājus.
Lai arī UDCA vēl nav apstiprināta lietošanai neiroloģiskās slimībās, Šefīldas Universitāte Apvienotajā Karalistē ir sākusi I fāzes klīnisko pētījumu (NCT04571820), lai novērtētu UDCA drošību un toleranci pacientiem ar progresējošu suprenkoderlāru paralīzi (PSP), nodrošinot provizorisku cilvēku datus par neiroprotektīvu lietojumu.
Pretnovecošanās: Sencent šūnu klīrensa un metabolisma pārprogrammēšana
Sencentu šūnu (novecojošo šūnu) uzkrāšanās ir audu funkcionālā samazināšanās pamatmehānisms, un to izdalītie pretiekaisuma faktori (SASP) var izraisīt sistēmisku hronisku iekaisumu un orgānu novecošanos. UDCA demonstrē anti-novecošanās potenciālu, selektīvi indukcējot novecojošo šūnu apoptozi un uzlabojot metabolisko homeostāzi.
Sencentu šūnu selektīva eliminācija: Mitohondriju apoptotiskā ceļa mērķēšana
UDCA var īpaši izraisīt novecojošo šūnu apoptozi, vienlaikus tam nav būtiskas ietekmes uz normālām šūnām. Mehānisms ir saistīts ar mitohondriju disfunkciju senscentās šūnās:
BAX/BAK aktivizēšana: UDCA (20-50 μM) var palielināt Bax/Bak olbaltumvielu ekspresiju senscentos fibroblastos, veicinot ārējās mitohondriju membrānas permeabilizāciju (MOMP), izdalot citohromu C un aktivizējot kaspazi-3, galu galā pamudinot apoptozi.
No ROS atkarīgas: Sencentas šūnas atrodas "oksidatīvā stresa iepriekš aktivētā stāvoklī", jo palielinās mitohondriju ROS ražošana. UDCA vēl vairāk paaugstina ROS līmeni līdz slieksnim, izraisot apoptotisko signālu, savukārt normālas šūnas var panest šo devu, pateicoties to spēcīgākai antioksidantu spējai.
Metabolisma homeostāzes uzlabošana: ar novecošanos saistītu metabolisma traucējumu neitralizēšana
Novecošana ir cieši saistīta ar metabolisko sindromu (aptaukošanās, rezistence pret insulīnu, lipīdu metabolisma traucējumi). UDCA uzlabo metabolismu, regulējot žultsskābes-FXR/TGR5 signalizācijas ceļu:
TGR5 receptoru aktivizēšana: UDCA ir dabisks TGR5 ligands, un tā aktivācija var veicināt siltuma ražošanu brūnos taukaudos (BAT) un balto tauku audu (WAT) brūnēšanu, palielinot enerģijas patēriņu. Gadu pelēm pēc 8 nedēļām ilgas ārstēšanas ar UDCA (0,5% masas/W, uztura pievienošana) ķermeņa tauku procentuālais daudzums samazinājās par 20%, bet jutība pret insulīnu - par 30%.
FXR receptoru kavēšana: aknās UDCA mēreni kavē FXR aktivitāti, samazina triglicerīdu sintēzi un veicina žultsskābes izdalīšanos, tādējādi pazeminot seruma zema blīvuma lipoproteīnu (LDL) līmeni. Nealkoholisko tauku aknu slimības (NAFLD) modelī UDCA var samazināt aknu steatozes rādītāju par 40%.
Veselīga dzīves ilguma pagarināšana: provizoriska validācija dzīvnieku modeļos
Dabiskā novecošanās peles modelī pēc 12 mēnešu ārstēšanas ar UDCA (0,2%masas/w, uztura pievienošana) vidējais dzīves ilgums tika pagarināts par 15%, un ar novecošanos saistīto patoloģiju (piemēram, sirds fibrozes, glomerulārā sklerozes) biežums samazinājās par 50%. Mehānisms var būt saistīts ar novecojošo šūnu uzkrāšanās samazināšanu, hroniska iekaisuma kavēšanu un metaboliskās funkcijas uzlabošanu. Lai arī cilvēku anti-novecošanās pētījumi vēl nav veikti, UDCA zemā toksicitāte (LD50> 5000 mg/kg) un ilgtermiņa drošības dati (klīniskā izmantošana vairāk nekā 40 gadus) nodrošina svarīgas garantijas tā translācijas pielietojumam.
Secinājums: pārrobežu izrāviens no aknu slimībām līdz novecošanai
UDCA neiroprotektīvais un anti-novecošanās potenciāls izriet no tās unikālajām molekulārajām īpašībām un vairāku mērķu darbības mehānisma. Sākot no mitohondriju aizsardzības līdz neiroinflammācijas kavēšanai, no novecojošo šūnu novēršanas līdz metaboliskai pārplānošanai, UDCA pakāpeniski izlaužas cauri tradicionālo indikāciju robežām un kļūst par kandidātu narkotiku, lai iejauktu novecošanos saistītu slimību. Paredzams, ka nākotnē, padziļinot klīniskos pētījumus, UDCA pāries no "aknu slimību ārstēšanas" uz "veselīga dzīves ilguma pagarināšanu", nodrošinot jaunas stratēģijas cilvēkiem, lai apkarotu neirodeģeneratīvas slimības un novecošanos.
Populāri tagi: Ursodeoksiholskābes indikācijas CAS 128-13-2, piegādātāji, ražotāji, rūpnīca, vairumtirdzniecība, pirkšana, cena, lielapjoma pārdošana