Kā Pasireotīds darbojas?

Ievads

Pasireotīds ir konstruēts vienkāršs somatostatīns, kas klīniskajā lokālajā apgabalā ir ieguvis kritisku uzmanību tās ievērojamās darbības sistēmas un, iespējams, noderīgo lietojumu dēļ. Kā indivīds no somatostatīna vienkāršās ģimenes, Pasireotide darbojas, ierobežojot un iedarbinot somatostatīna receptorus dažādos audos visā ķermenī. Šajā emuāra ierakstā mēs izpētīsim darbības komponentuPasireotīds, tā nepārprotamais receptorus ierobežojošais profils kontrastēja ar citiem somatostatīna analogiem, un tā neparasto farmakoloģisko īpašību ārstnieciskās sekas.

Kāds ir Pasireotīda darbības mehānisms?

Pasireotīds, tāpat kā citi somatostatīna analogi, saistās ar somatostatīna receptoriem (SSTR) un aktivizē tos. Ar G proteīnu saistītie somatostatīna receptori tiek izsekoti dažādos audos, tostarp rezistentā karkasā, hipofīzē, aizkuņģa dziedzerī un kuņģa-zarnu traktā. Pieci somatostatīna receptoru apakštipi ir SSTR1, SSTR2, SSTR3, SSTR4 un SSTR5. Katram no tiem ir unikāls sadalījums dažādos audos un funkcijas organismā.

Pasireotīdsuzsāk intracelulāru karodziņu notikumu kaskādi pēc tam, kad tā ir aprobežojusies ar somatostatīna receptoriem. Šie notikumi galu galā izraisa ķīmiskās izdalīšanās kavēšanu un šūnu procesu modifikācijas. Primārais veids, kā pasireotīds novērš hormonu sekrēciju, ir adenililciklāzes inhibēšana, kas pazemina cikliskā AMP (cAMP) intracelulāro līmeni. Cikliskais AMP ir galvenais otrs vēstnesis, kas nodarbojas ar izmainītu sintētisko vielu sajaukumu un izskatu, līdzīgi kā uzlabojošais savienojums (GH), insulīnam līdzīgais progresēšanas faktors-1 (IGF-1) un adrenokortikotropās sintētiskās AKTH).

Ir pierādīts, ka pasireotīds ne tikai ietekmē hormonu sekrēciju, bet arī citus šūnu procesus, piemēram, šūnu proliferāciju, apoptozi un angiogenēzi. Mitogēnu aktivētās proteīnkināzes (MAPK) ceļš un fosfatidilinozīta 3- kināzes (PI3K) ceļš ir divi no iezīmēšanas ceļiem, kas ir atbildīgi par šīs ietekmes panākšanu. Pasireotīdam ir potenciāls izraisīt antiproliferatīvu un pretaudzēju iedarbību uz dažādiem neiroendokrīniem izaugumiem un vēža veidiem, ietekmējot šos ceļus.

Pasireotīda unikālais receptorus ierobežojošais profils arī ietekmē darbības sistēmu.Pasireotīdsatšķiras no citiem somatostatīna analogiem, piemēram, oktreotīda un lanreotīda, ar augstu saistīšanās afinitāti pret vairākiem somatostatīna receptoru apakštipiem, īpaši SSTR5. Kušinga slimībā, kas ir neiroendokrīna slimība, AKTH izdalošiem hipofīzes audzējiem ir augsts SSTR5 ekspresijas līmenis. Tā uzlabotā dzīvotspēja ir saistīta ar plašu receptoru ierobežojošo profilu.

Ir svarīgi paturēt prātā, ka Pasireotīda terapeitiskā iedarbība var atšķirties atkarībā no audiem un slimībām. Piemēram, pasireotīds galvenokārt darbojas, lai ārstētu akromegāliju, novēršot hipofīzes orgānu somatotrofo šūnu GH un IGF izvadīšanu{0}}. Un otrādi, Pasireotīda būtiskā sastāvdaļa Kušinga slimības ārstēšanā ir AKTH emisijas ierobežošana no kortikotrofām šūnām, kas samazina virsnieru kortizola veidošanos.

SaprašanaPasireotīdsdarbības mehānisms ir būtisks, lai maksimāli palielinātu tā terapeitisko potenciālu un paredzētu iespējamās blakusparādības. Koncentrējoties uz dažādiem somatostatīna receptoru apakštipiem un mainot dažādus signalizācijas ceļus, pasireotīds piedāvā jaunu pieeju neiroendokrīno traucējumu un citu stāvokļu ārstēšanai, kuros somatostatīna receptoriem ir nozīmīga loma slimības patoģenēzē.

Kā Pasireotīda receptorus ierobežojošais profils atšķiras no citu somatostatīna analogu profila?

Pasireotīds ļoti atšķiras no citiem somatostatīna analogiem, jo ​​tam ir nepārprotams receptorus ierobežojošs profils. Atšķirībā no somatostatīna analogiem, piemēram, oktreotīda un lanreotīda, kas galvenokārt saistās ar SSTR2, pasireotīdam ir lielāka afinitāte attiecībā uz saistīšanos ar SSTR1, SSTR2, SSTR3 un SSTR5.

Primārās izmaiņas, ko piedzīvo somatostatīna analogi, var būt saistītas ar konkrēto receptoru ierobežojošo profilu, ko tie parāda.Pasireotīdsir cikloheksapeptīds, kam ir izcilas receptorus ierobežojošas īpašības, jo tas satur oriģinālu kodīgu aminoskābju, ko sauc par (2-aminoetil)aminokarboksilskābi. Pasireotīds var mijiedarboties ar dažādiem somatostatīna receptoru apakštipiem, jo ​​īpaši ar SSTR5, ar augstu selektivitāti un daļēji, pateicoties šai pamatā esošajai modifikācijai. Pasireotīda noderīgo piemērotību un iespējamās sekas būtiski ietekmē tā plašais receptorus ierobežojošais profils. Tā kā pasireotīds ir vērsts uz vairākiem somatostatīna receptoru apakštipiem, tas var inhibēt hormonu sekrēciju un audzēja augšanu efektīvāk nekā selektīvāki somatostatīna analogi.

Piemēram, ārstējot Kušinga slimību, Pasireotīda lielā mīlestība pret SSTR5 ir īpaši svarīga. AKTH izstarojošie hipofīzes veidojumi, kas ir būtisks Kušinga slimības izraisītājs, izsaka paaugstinātu SSTR5 pakāpi. Īpaši koncentrējoties uz SSTR5, Pasireotīds var veiksmīgi apslāpēt AKTH emisiju un standartizēt kortizola līmeni pacientiem ar Kušinga slimību. No otras puses, oktreotīdam un lanreotīdam ir tikai ierobežoti panākumi Kušinga slimības ārstēšanā, jo tie galvenokārt saistās ar SSTR2.

Turklāt, ārstējot akromegāliju, Pasireotīda plašais receptorus ierobežojošais profils var sniegt priekšrocības salīdzinājumā ar konkrētākiem somatostatīna analogiem. Somatotrofas šūnas hipofīzes orgānā ekspresē dažādus somatostatīna receptoru apakštipus, tostarp SSTR2, SSTR3 un SSTR5. Koncentrējoties uz šiem dažādajiem receptoru apakštipiem, Pasireotīds var panākt pilnīgāku GH un IGF-1 izdalīšanās ierobežošanu, mudinot strādāt pie bioķīmiskās kontroles un blakusparādību palīdzības pacientiem ar akromegāliju.

Tomēr Pasireotīda atšķirīgo blakusparādību profilu var ietekmēt arī tā plašais receptoru saistīšanās profils. Salīdzinot ar citiem somatostatīna analogiem, pasireotīds ir saistīts ar hiperglikēmiju, kas ir viena no pamanāmākajām blakusparādībām. Tiek uzskatīts, ka tā cēlonis ir pasireotīda augstā afinitāte pret SSTR5, kas izpaužas aizkuņģa dziedzera beta šūnās un ir iesaistīta insulīna sekrēcijā. Pasireotīds var izraisīt vai saasināt hiperglikēmiju, kavējot insulīna sekrēciju, tādēļ ārstēšanas laikā nepieciešama rūpīga glikozes līmeņa kontrole un kontrole asinīs.

Pasireotīda plašais saistīšanās ar receptoriem profils un ietekme uz vairākām orgānu sistēmām var būt saistīta arī ar citām iespējamām blakusparādībām, piemēram, kuņģa-zarnu trakta traucējumiem, holelitiāzi un bradikardiju. Tādā veidā lēmums starp pasireotīdu un citiem somatostatīna analogiem būtu jābalsta uz piesardzīgu domu par pacienta īpašo stāvokli, ārstēšanas mērķiem un iespējamām briesmām un priekšrocībām.

Noslēgumā,Pasireotīdsizceļas no citiem somatostatīna analogiem, pateicoties tā atšķirīgajam receptoru saistīšanās profilam, kam raksturīga augsta afinitāte pret vairākiem somatostatīna receptoru apakštipiem, īpaši SSTR5. Šis plašais receptorus ierobežojošais profils palielina tā dzīvotspēju specifiskās neiroendokrīnas problēmās, taču tas var būt saistīts arī ar nepārprotamu sekundāro efektu profilu. Izvēloties katram pacientam labāko ārstēšanas iespēju un maksimāli palielinot terapeitiskos rezultātus, ir svarīgi izprast atšķirības somatostatīna analogu saistīšanā ar receptoriem.

Kādi ir Pasireotīda terapeitiskie pielietojumi, pamatojoties uz tā darbības mehānismu?

Pasireotīds ir pētīts un apstiprināts dažādiem terapeitiskiem lietojumiem, īpaši neiroendokrīno traucējumu ārstēšanā, pateicoties tā unikālajam darbības mehānismam un receptoru saistīšanās profilam. Pasireotīds ir pierādījis savu efektivitāti dažu stāvokļu ārstēšanā, kuru gadījumā tradicionālajiem medikamentiem ir ierobežojumi, koncentrējoties uz dažādiem somatostatīna receptoru apakštipiem un mainot vielu emanāciju un šūnu procesus.

Kušinga slimības ārstēšana ir viens no Pasireotīda vispāratzītākajiem terapeitiskajiem lietojumiem. AKTH izdaloša hipofīzes audzēja dēļ Kušinga slimība ir reta neiroendokrīna slimība, kurai raksturīga pārmērīga kortizola sekrēcija. Pasireotīds ir daudzsološs terapijas lēmums šim stāvoklim, pateicoties SSTR5 ārkārtējam skaidrojumam AKTH izdalošās hipofīzes slimībās. Klīniskajos pētījumos tika pierādīts, ka pasireotīds uzlabo klīniskos simptomus un ievērojami pazemina brīvā kortizola līmeni urīnā Kušinga slimības pacientiem, kuri nevarēja vai nebija piemēroti operācijai.

Ir vispāratzīts, ka Pasireotīda nozīmīgā afinitāte pret SSTR5, kas ievērojami kavē AKTH izdalīšanos no kortikotrofām šūnām, ir galvenais mehānisms, ar kuru tas ir efektīvs Kušinga slimības gadījumā. Normalizējot AKTH un kortizola līmeni, pasireotīds var palīdzēt mazināt Kušinga infekcijas multisistēmiskās pazīmes, piemēram, vielmaiņas anomālijas, kardiovaskulāras komplikācijas un neiropsihiskas blakusparādības. Kušinga slimības ārstēšanā arī ir parādīti Pasireotīda piemērotības un labklājības profili, kas ir labi.

Vēl viena ārkārtīgi spēcīga Pasireotīda izmantošana ir akromegālijas ārstēšanā. Akromegālija ir intriģējošs stāvoklis, ko izraisa pārmērīga GH emisija, ko parasti izraisa GH izstarojoša hipofīzes adenoma. IGF{1}} ražošanas palielināšanās, ko izraisa paaugstināts GH līmenis, izraisa akromegālijai raksturīgās pazīmes, piemēram, attīstītas rokas un pēdas, rupjākus sejas izgaismojumus un tādas pamata problēmas kā diabēts un sirds un asinsvadu slimības.

Pasireotīds ir daudzsološa akromegālijas ārstēšanas iespēja, īpaši pacientiem, kuri ir rezistenti vai nepanes tradicionālos somatostatīna analogus, piemēram, oktreotīdu un lanreotīdu, jo tam ir plašs receptoru saistīšanās profils un augsta afinitāte pret SSTR2, SSTR3 un SSTR5. Novēršot dažādus somatostatīna receptoru apakštipus, Pasireotīds var panākt visaptverošāku GH un IGF-1 līmeni, izraisot bioķīmiskās kontroles samazināšanos un sekundāro efektu atvieglošanu pacientiem ar akromegāliju.

Ņemot vērā tā darbības sastāvdaļu,Pasireotīdsir pārbaudīts, lai noteiktu papildu atjaunojošos lietojumus, neskatoties uz Kušinga slimības un akromegālijas pazīmēm. Pasireotīds ir izrādījis solījumu retu audzēju, piemēram, neiroendokrīno audzēju (NET), ārstēšanā, kas rodas no neiroendokrīnajām šūnām visā ķermenī. Daudzi NET satur somatostatīna receptorus, īpaši SSTR2 un SSTR5, padarot tos par potenciāliem terapeitiskiem mērķiem.

Pasireotīda slaucīšanas receptoru ierobežojošais profils un antiproliferatīvā iedarbība ir izraisījusi tā novērtējumu kā NET terapijas lēmumu gan sekundārās iedarbības kontrolei, gan slimības uzlabošanas ierobežošanai. Preklīniskajos novērtējumos Pasireotīds ir uzrādījis antiproliferatīvu un pretaudzēju iedarbību dažādos NET modeļos, kas liecina par tā faktisko robežu kā piešķirto ārstēšanu šiem notikumiem. Pasireotīda dzīvotspēja un labklājība NET ārstēšanā neatkarīgi no tā, vai tā ir saistīta ar citām atjaunojošām metodoloģijām, ir progresējošu klīnisko priekšdarbu priekšmets.

Turklāt Pasireotīda aktivitātes sastāvdaļa liecina par potenciālu pielietojumu dažādās situācijās, kurās somatostatīna receptoriem ir nozīme slimības patoģenēzē. Piemēram, policistiska aknu slimība, ģenētisks stāvoklis, kurā aknās attīstās vairākas cistas, ir pētīta kā iespējama ārstēšana. Somatostatīna receptori, īpaši SSTR2 un SSTR5, tiek izsekoti aknu blisteros, un tiek atcerēts, ka tie ir iesaistīti čūlu veidošanā un šķidruma emisijā no tiem. Saistoties ar šiem receptoriem, pasireotīds var samazināt policistisko aknu slimību cistu skaitu un atvieglot simptomus.

Citi paredzamie atjaunojošie lietojumiPasireotīdsŅemot vērā tās darbības sistēmu, ietver insulīnomas izraisītas hipoglikēmijas ievadīšanu, retāk sastopamu aizkuņģa dziedzera neiroendokrīno augšanu, kas izdala nevajadzīgus insulīna daudzumus, un nefunkcionējošu hipofīzes adenomu ārstēšanu, kas var sazināties ar somatostatīna receptoriem un nodrošināt vienkāršu somatostatīna ārstēšanu.

Ņemot vērā visu, Pasireotīda atjaunojošo lietojumu nosaka tā interesantā aktivitātes sastāvdaļa un plašais receptorus ierobežojošais profils. Ir pierādīts, ka pasireotīds ir efektīvs Kušinga slimības, akromegālijas un citu neiroendokrīno traucējumu ārstēšanā, koncentrējoties uz dažādiem somatostatīna receptoru apakštipiem un mainot hormonu sekrēciju un šūnu procesus. Pasireotīda terapeitiskā lietojuma paplašināšanās ir izcelta ar tā iespējamo izmantošanu NET, policistisko aknu slimību un citos apstākļos, kad somatostatīna receptori ir iesaistīti slimības patoģenēzē. Pasireotīds var parādīties kā noderīga ārstēšanas iespēja dažādiem medicīniskiem stāvokļiem, jo ​​ir labāk izprotama somatostatīna receptoru signālu sarežģītība un tā loma dažādās slimībās.

Atsauces:

1. Colao, A., Petersenn, S., Newell-Price, J., Findling, JW, Gu, F., Maldonado, M., ... & Boscaro, M. (2012). 12-mēneša 3. fāzes pētījums par pasireotīdu Kušinga slimības gadījumā. New England Journal of Medicine, 366(10), 914-924.

2. Lacroix, A., Gu, F., Gallardo, W., Pivonello, R., Yu, Y., Witek, P., ... & Boscaro, M. (2018). Reizi mēnesī lietota pasireotīda efektivitāte un drošība Kušinga slimības gadījumā: 12 mēnešu klīniskais pētījums. The Lancet Diabetes & Endocrinology, 6(1), 17-26.

3. Gadelha, MR, Bronstein, MD, Brue, T., Coculescu, M., Fleseriu, M., Guitelman, M., ... & Pasireotide C2305 pētījumu grupa. (2014). Pasireotīds pret turpinātu ārstēšanu ar oktreotīdu vai lanreotīdu pacientiem ar neadekvāti kontrolētu akromegāliju (PAOLA): randomizēts, 3. fāzes pētījums. The Lancet Diabetes & Endocrinology, 2(11), 875-884.

4. Cives, M., Kunz, PL, Morse, B., Coppola, D., Schell, MJ, Campos, T., ... & Strosberg, JR (2015). II fāzes klīniskais pētījums par pasireotīda ilgstošas ​​darbības izdalīšanos pacientiem ar metastātiskiem neiroendokrīniem audzējiem. Ar endokrīno sistēmu saistīts vēzis, 22(1), 1-9.

5. Gessl, A., Blum, S., Schmid-Braz, AT, Riss, P., Selberherr, A., Marosi, C., ... & Haug, AR (2020). Pasireotīda efektivitāte un drošība simptomātiskai kontrolei pacientiem ar progresējošiem metastātiskiem neiroendokrīniem audzējiem. Zinātniskie ziņojumi, 10(1), 1-8.

6. Van der Velden, S., Beljaars, L., Harms, A., Wedel, J., Bijvelds, M., Lenders, M., ... & Meijer, C. (2020). Subkutāni ievadīts pasireotīds ātri uzsūcas un uzrāda īsu vidējo uzturēšanās laiku pacientiem ar simptomātisku policistisku aknu slimību. European Journal of Drug Metabolism and Pharmacokinetics, 45(5), 633-641.

7. Petersenn, S., Salgado, LR, Schopohl, J., Portocarrero-Ortiz, L., Arnaldi, G., Lacroix, A., ... & Biller, BM (2017). Ilgstoša Kušinga slimības ārstēšana ar pasireotīdu: 5-gadu rezultāti atklātā III fāzes pētījuma pagarinājuma pētījumā. Endokrīnās sistēmas, 57 (1), 156-165.

8. Bruns, C., Lewis, I., Briner, U., Meno-Tetang, G., & Weckbecker, G. (2002). SOM230: jauns somatostatīna peptidomimētisks līdzeklis ar plašu somatotropīna izdalīšanās faktora (SRIF) receptoru saistīšanos un unikālu antisekretāru profilu. European Journal of Endokrinology, 146(5), 707-716.

9. Schmid, HA (2008). Pasireotīds (SOM230): izstrāde, darbības mehānisms un iespējamie pielietojumi. Molekulārā un šūnu endokrinoloģija, 286(1-2), 69-74.

10. Cuevas-Ramos, D., & Fleseriu, M. (2014). Somatostatīns