Benzimidazolsir nozīmīgs slāpekļa heterociklisks savienojums, kam ir plašs bioloģisko aktivitāšu un farmaceitisko pielietojumu klāsts. Organiskajā sintēzē benzimidazola sintētiskās metodes galvenokārt ietver:
1. Diazo metode:
Diazonija metode ir viena no tradicionālajām benzimidazola pagatavošanas metodēm. Kā parādīts zemāk esošajā attēlā, vispirms nitrobenzolu reaģējiet ar aldehīdiem vai ketoniem, lai iegūtu acilgrupu saturošus diazo savienojumus, un pēc tam izmantojiet vara katalizatorus Kanaiji savienošanas reakcijās, lai iegūtu benzimidazolu.
Benzimidazola pagatavošana ar diazonija metodi ir apgrūtinoša, tai ir augstas prasības attiecībā uz šķīdinātājiem, un reakcijas apstākļi ir salīdzinoši skarbi, tāpēc tas parasti nav piemērots rūpnieciskai ražošanai un liela mēroga sintēzei.
Tālāk ir norādīti benzimidazola diazonija sintēzes eksperimentālie soļi:
1. darbība: anilīna nitrīta sāls sagatavošana:
Paņemiet atbilstošu daudzumu anilīna (1 mmol) un pievienojiet to 10 ml ledus etiķskābes un 5 ml ūdens, pēc tam lēnām pievienojiet šķīdumam nātrija nitrītu (1 mmol). Pēc 5 minūšu maisīšanas ievietojiet to ūdens vannā ar 0 grādu, lai kontrolētu temperatūru. Reakcijas laikā reaģentiem jābūt zem 0 grādiem. Reaģentu temperatūras kontrole ir ļoti svarīga, jo nitrīts ir nestabils un viegli sadalās. Kad reakcija sasniedz apmierinošu līmeni, anilīna nitrīts nekavējoties jāizmanto nākamajā reakcijā.
2. darbība: benzola-1,2-diazonija sāls sagatavošana:
Benzols{{0}},2-dions (1 mmol) tika izšķīdināts nātrija hidroksīda (1 mmol) šķīdumā. Pēc tam pievienojiet nitrītu, kas sagatavots ar anilīnu, un reaģē uz 0 grādu 2-3 stundas, līdz reakcija ir pabeigta. Reakcijas laikā temperatūra jākontrolē zem 0 grādiem. Pēc reakcijas iegūtais produkts veido cietu vielu, kuras struktūru var noteikt spektroskopiski.
3. solis: benzimidazola sagatavošana:
Paņemiet benzolu {{0}}, 2-diazonija sāli (1 mmol), pievienojiet dietiltioacetātu (2 mmol), samaisiet un reaģējiet 0 grādu temperatūrā 2-3 stundas, līdz reakcija ir beigusies. pabeigts. Kad reakcija bija pabeigta, reakcijas šķīdumu pa pilienam pievienoja aukstam ūdenim, veidojot nogulsnes. Pēc apstrādes ar atšķaidītu skābi produkts tika ekstrahēts ar hloroformu un nogulsnes tika žāvētas ar Na2SO4. Iegūtā produkta struktūru var analizēt ar KMR spektroskopiju.
2. Organiskā šķīdinātāja metode:
Organiskā šķīdinātāja metode ir ekonomiska un ērta benzimidazola sintēzes metode. Pirmkārt, ftalskābe un aminofenols tiek kondensēti ar siltumu, lai iegūtu 1,2-fenilēndiamīnu (ti, o-fenilēndiamīnu), un pēc tam karsējot organiskā šķīdinātājā, tiek reaģēts, lai iegūtu benzimidazolu. Metodei nav nepieciešams pārāk daudz katalizatoru un reakcijas apstākļu, un tai ir vienkārša darbība un augsta ražība.
solis:
(1) Sasmalciniet 2-aminobenzonezimidazolu:
Pievienojiet 2-aminobenzonezimidazolu lodīšu dzirnavās un veiciet lodīšu frēzēšanu kopā ar lodveida frēzēšanas korpusu un lodveida frēzēšanas vidi, līdz tas ir vienmērīgi saberzts, lai iegūtu mikronu izmēra pulveri. Sasmalcināšanas mērķis ir palielināt 2-aminobenzonezimidazola īpatnējo virsmas laukumu, kas ir labvēlīgs turpmākajai reakcijai.
(2) Acilēšanas reakcija:
Reakcijas tējkannā noteiktā proporcijā pievienojiet pulverizētu 2-aminobenzonezimidazolu un karbonskābes vai anhidrīda reaģentus, ievadiet inertu gāzi (piemēram, slāpekli) un sāciet acilēšanas reakciju noteiktā temperatūrā. Īpašie reakcijas apstākļi atšķiras atkarībā no dažādiem reaģentiem un šķīdinātājiem. Parasti reakcijas temperatūra ir starp 70-120 grādiem C, un reakcijas laiks ir 4-24 stundas.
(3) Sārma palielināšana:
Pēc reakcijas pievienojiet noteiktu daudzumu sārmu (piemēram, nātrija sulfātu, nātrija hidroksīdu utt.), lai veicinātu reakcijas pabeigšanu. Pievienotās bāzes daudzums parasti ir 1-2 reizes lielāks par karbonskābes vai anhidrīda reaģenta masu, un reakcijas laiks ir 10-30 minūtes.
(4) Atdalīšana un attīrīšana:
Reakcijas maisījumu ielej dalāmajā piltuvē, noskaloja ar ūdeni un citiem šķīdinātājiem, lai iegūtu pienbaltu starpproduktu. Starpprodukts tika pārnests uz rotācijas iztvaicētāju, un šķīdinātājs tika noņemts, kontrolējot temperatūru un vakuumu, lai iegūtu iepriekš attīrītu produktu. Visbeidzot, produktu var žāvēt eksikatorā, lai iegūtu benzimidazola produktu.
Vispārīgi runājot, benzimidazola sagatavošanas process, pamatojoties uz organisko šķīdinātāju metodi, ir salīdzinoši vienkāršs, taču uzmanība jāpievērš reakcijas apstākļu izvēlei un starpproduktu attīrīšanai reakcijas laikā. Atkārtoti pārbaudot un optimizējot, var iegūt augstas tīrības pakāpes benzimidazolu.
3. Cinka hlorīda metode:
Cinka hlorīda metode ir arī svarīga metode benzimidazola pagatavošanai. Reaģējot halobenzolam ar urīnvielu, veidojas 2-halofenilurīnviela un pēc tam tiek veikta aizstāšanas reakcija ar cinka hlorīda katalizatoru, lai iegūtu benzimidazolu. Šajā reakcijā svarīga loma ir cinka hlorīda katalizatoram, kas var palielināt reakcijas ātrumu un ražu.
Cinka hlorīda metodes soļi ir šādi:
3.1. Iepriekšēja apstrāde: Savāc nepieciešamās izejvielas un reaģentus. Galvenās izejvielas benzimidazola sintēzei ir 1,2-fenilēndiamīns un acetilvielas. Turklāt ir nepieciešami reaģenti, piemēram, nātrija karbonāts, cinka hlorīds un etanols.
3.2. Sagatavojiet reaģentus: vispirms izšķīdiniet fenilēndiamīnu 10 ml etanola un samaisiet, līdz tas ir pilnībā izšķīdis. Tad tam pievienoja 37 procentus HCl un turpināja maisīt. Pievienojiet pietiekami daudz nātrija karbonāta, lai reakcijas sistēmas pH noregulētu līdz apmēram 7-8, un pēc tam pievienojiet etanolu.
3.3. Pievienojiet cinka hlorīdu: izšķīdiniet cinka hlorīdu atbilstošā daudzumā etanola, pēc tam lēnām pievienojiet reaģentam, turpinot maisīt. Pēc pievienošanas reakcijas masas temperatūra tika uzturēta tā, lai tā nepārsniegtu 30 grādus.
3.4. Reakcija: Maisa reaģentu istabas temperatūrā 3-6 stundas, līdz veidojas produkts. Reakcijas laikā var veidoties neliels daudzums ūdeņraža hlorīda, kas ir savlaicīgi jānoņem.
3.5. Produkta atgūšana: pēc reakcijas pabeigšanas reakcijas šķīdumu filtrē caur filtrpapīru, un pēc filtrēšanas iegūst cietu produktu. Produkts tika atkārtoti izšķīdināts ar 10 ml etanola un atkrāsots ar aktivēto ogli, lai iegūtu tīru produktu.
3.6. Produkta testēšana: produkta tīrības, struktūras un fizikālo īpašību pārbaude, piemēram, tā kušanas punkta, spektra un citu īpašību mērīšana, lai noteiktu, vai produkts atbilst prasībām. Faktiskajā darbībā ir nepieciešams optimizēt reakcijas apstākļus, tostarp reakcijas temperatūru, reakcijas laiku, reaģenta daudzumu un citus faktorus, lai panāktu labāku reakcijas efektu un produkta iznākumu.
Benzimidazola cinka hlorīda metodē cinka hlorīds darbojas kā katalizators, kas palīdz anilīna un acetila savienojumu kondensācijas reakcijā. Ar šo metodi iegūtajam benzimidazolam ir augsts smalkums, vadāmība un augsta efektivitāte, un tā ir viena no svarīgākajām benzimidazola sintēzes metodēm.
4. Metāla katalīzes metode:
Metālu katalizētā metode ir viena no jaunajām metodēm benzimidazola pagatavošanai, un parasti izmantotie metāla katalizatori ir pallādijs, varš, dzelzs un tamlīdzīgi. Starp tiem pallādija katalizators tiek plaši izmantots benzimidazola pagatavošanā. Īpašā metode ir tāda, ka reakcijas sistēmā pievieno reaģentus, piemēram, p-fenilēndiamīnu un aromātisko acilskudrskābi, un benzimidazolu iegūst palādija katalizatora oksidācijas reakcijā.
4.1. Niķeļa katalītiskā metode:
Benzimidazola sintēze, izmantojot niķeļa katalizatoru, tiek realizēta aromātisko amīnu CN šķērssavienojuma reakcijā caur karbonila starpproduktiem. Tālāk ir norādīti konkrēti sintēzes soļi.
1. solis: Bāzes apstākļos sagatavo aromātiskos amīnu hidroksīdus un pārvērš par aromātisko amīnu donoriem. Reakcijā ir nepieciešams izmantot metālu reducētāju (piemēram, Zn), lai reducētu aromātiskā amīna slāpekļa atomu.
2. darbība: reakcijai tika pievienots donors un karbēns (CHCl3/TMF/Ni), un katalizators tika reducēts līdz Ni(0) ar Ni(CO)4, veidojot karbonilstarpproduktu, ko veidoja pievienošanas reakcija ar karbēnu.
3. darbība: karsējot un maisot, starpprodukts veido atbilstošo benzimidazola savienojumu, izmantojot iekšējo protonu pārnesi, un produktu var attīrīt ar ūdens ekstrakciju un kolonnas hromatogrāfiju.
4.2. Palādija katalizētā metode:
Pallādija katalizatora izmantošana benzimidazola sintezēšanai ir metode ar augstu selektivitāti, augstu ražu un ātru reakcijas ātrumu. Šīs metodes darbības ir šādas:
1. darbība: anilīna un aromātiskās skābes (vai funkcionalizētā arilhalogenīda) kondensācijas reakcija bāziskos apstākļos, lai iegūtu aromātiskās skābes benzamīdu.
2. darbība: pallādija katalizatora un sārmainas vielas pievienošana, lai aromātiskās skābes benzamīds tiktu pakļauts dehidratācijas reakcijai, veidojot aromātisku amīdu, un pēc tam reaģē ar aldehīdu vai ketonu, lai izveidotu starpproduktu, kas satur NC un CC saites.
3. solis: pēc tam starpproduktu katalītiski reducē ar pallādija katalizatoru, veidojot atbilstošu benzimidazola produktu.
Noslēgumā jāsaka, ka ar metālu katalizētai benzimidazola sintēzei ir daudz priekšrocību, piemēram, laba specifika, augsta efektivitāte, ekonomija un vienkārša darbība. Šajā rakstā ir aprakstītas divas visizplatītākās benzimidazola sintēzes metodes: ar niķeli katalizētā un ar pallādiju katalizētā. Īpaši pallādija katalīzes metode ir plaši izmantota benzimidazola rūpnieciskajā ražošanā, jo tai ir augsta selektivitāte, ātrs reakcijas ātrums un vienkārša darbība.
Turklāt ir dažas citas sintētiskas metodes, piemēram, naftalīna un urīnvielas kondensācijas reakcija, lai iegūtu benzimidazolu un tamlīdzīgus līdzekļus. Vispārīgi runājot, ir dažādas benzimidazola sintētiskās metodes, un piemērotu metodi var izvēlēties atbilstoši dažādiem reakcijas apstākļiem un reakcijas sistēmām.