Furosemīda kapsula

Pseido trīskāršās fāzes diagramma nosaka optimālo apgabalu pašmikroemulsijas veidošanai, attēlojot trīsdimensiju proporcionālo attiecību starp virsmaktīvām vielām, kovirsmaktīvām vielām un eļļas fāzi. Izmantojot furosemīdu kā paraugzāles, tika izveidota fāzes diagramma, izmantojot Cremophor RH40 (virsmaktīvā viela), Transchtol P (kopvirsmaktīvā viela) un MCT (eļļas fāze). Tika konstatēts, ka tad, ja virsmaktīvās vielas masas attiecība pret kovirsmaktīvās vielas masu ir 2:1 un eļļas fāze veidoja 15%, sistēma var veidot stabilas mikroemulsijas ar daļiņu izmēru.<50nm and an emulsification time<1 minute.

Dinamiskais kuņģa modelis prognozē SMEDS izdalīšanās raksturlielumus in vivo, simulējot pH gradientu, fermentatīvo hidrolīzi un kuņģa-zarnu trakta mehānisko peristaltiku. Pētījumi liecina, ka furosemīda pašmikroemulsijas sistēma var ātri izkliedēties kuņģa sulā (pH 1,2), veidojot mikroemulsijas ar daļiņu izmēru aptuveni 40 nm; Pēc iekļūšanas tievajās zarnās (pH 6,8) lipīdu fāze ar aizkuņģa dziedzera lipāzes un žults sāļu palīdzību tiek hidrolizēta jauktās micellās, vēl vairāk veicinot zāļu uzsūkšanos. Dinamiskā modeļa validācija liecina, ka sistēma var palielināt furosemīda AUC0-6h līdz 34,5 reizēm, salīdzinot ar suspensiju.

Atbildes virsmas metodoloģija analizē lipīdu attiecības, virsmaktīvās vielas koncentrācijas un sagatavošanas procesa ietekmi uz formulēšanas veiktspēju, izmantojot statistisko modelēšanu, panākot vairāku-mērķu optimizāciju. Piemēram, kā reakcijas vērtības izmantojot furosemīda šķīdību, daļiņu izmēru un izdalīšanās ātrumu, formulējuma optimizēšanai tika izmantots Box Behnken dizains. Tika konstatēts, ka tad, kad eļļas fāzes attiecība bija 18% un virsmaktīvā viela: co-virsmaktīvā viela bija 3:1, sistēmas kopējā veiktspēja bija optimāla, un biopieejamība palielinājās 5,2 reizes.

P-glikoproteīns (P-gp) kā no ATP atkarīgs izplūdes sūknis var izsūknēt intracelulāras zāles un samazināt absorbcijas efektivitāti. Virsmaktīvās vielas SMEDDS sastāvā, piemēram, polisorbāts 80, var konkurētspējīgi saistīties ar P-gp un kavēt tā izplūdes funkciju. Pētījumi liecina, ka, ja polisorbāta 80 koncentrācija ir lielāka vai vienāda ar 5%, furosemīda šķietamās caurlaidības koeficients (Papp) Caco-2 šūnu modelī palielinās 2,3 reizes, norādot, ka P-gp inhibīcija ir viens no galvenajiem mehānismiem biopieejamības uzlabošanai.

Ciešie savienojumi starp zarnu epitēlija šūnām ir galvenais šķērslis zāļu uzsūkšanai. SMEDDS virsmaktīvās vielas var uzlabot šūnu apiešanas caurlaidību, regulējot blīvu savienojumu proteīnu, piemēram, Claudin-1 un Occludin, ekspresiju. Piemēram, Caco-2 šūnu modelis, kas apstrādāts ar Cremophor RH40, uzrādīja 1, 8 reizes lielāku saspringto savienojumu proteīna ekspresiju un ievērojamu furosemīda transmembrānas plūsmas pieaugumu.

Lipīdi var stimulēt hilomikronu veidošanos zarnās, aktivizējot limfas transporta ceļus. Pētījumi liecina, ka pēc perorālas furosemīda mikroemulsijas sistēmas lietošanas zāļu koncentrācija limfātiskajā šķidrumā sasniedz 60% no intravenozas ievadīšanas, savukārt tradicionālās tabletes nosaka tikai nelielu daudzumu zāļu, kas liecina, ka limfātiskais transports ir galvenais biopieejamības uzlabošanas mehānisms.

Citohroma P450 enzīms (CYP3A4) zarnās var metabolizēt furosemīdu un samazināt tā aktivitāti. Lipīdu fāze (piemēram, MCT) SMEDDS var aizsargāt zāles no fermentatīvās hidrolīzes, veidojot jauktas micellas. In vitro pētījumi ir parādījuši, ka uz MCT balstīta pašmikroemulsijas sistēma var samazināt furosemīda vielmaiņas ātrumu par 70% un ievērojami uzlabot tā stabilitāti in vivo.