Elamipretīda injekcija

1. Primārās mitohondriju miopātijas (PMM)
Mitohondriju slimības ir enerģijas vielmaiņas defekti, ko izraisa mutācijas mitohondriju DNS vai kodola DNS, ar klīniskām izpausmēm, tostarp muskuļu vājumu, vingrinājumu nepanesamību un vairāku sistēmu disfunkciju. Elamipretīds ir kļuvis par pirmo mērķtiecīgo medikamentu, kas izstrādāts šāda veida slimības mehānismiem, uzlabojot ATP sintēzes efektivitāti.

Galvenie pētījumi:
MMPOWER-1/2 pētījums: divos randomizētos dubultmaskētos pētījumos bija iekļauti 106 PMM pacienti, kuri 24 nedēļas saņēma subkutānas injekcijas 40 mg dienā. Rezultāti parādīja, ka 6 minūšu pastaigas attālums (6MWD) ārstēšanas grupā palielinājās par 24,3 metriem (p{10}}), salīdzinot ar sākotnējo līmeni, bet placebo grupā samazinājās par 1,5 metriem; Tajā pašā laikā pacienta noguruma rādītājs (FIS) ievērojami uzlabojās (p{12}}).

2. Ar sausu vecumu{1}}saistīta makulas deģenerācija (Dry AMD)
Sausais AMD ir galvenais akluma cēlonis gados vecākiem cilvēkiem, kam raksturīga fotoreceptoru deģenerācija, ko izraisa mitohondriju disfunkcija tīklenes pigmenta epitēlija (RPE) šūnās. Elamipretīds ir vērsts uz enerģijas metabolisma atjaunošanos RPE šūnās, izmantojot lokālu injekciju (intravitreālu vai subkonjunktīvu).

Klīniskais progress:
ReNEW pētījums: globālā III fāzes pētījumā tika iekļauti 600 pacienti ar ģeogrāfisko atrofiju (GA), lai novērtētu subkonjunktīvas injekcijas efektivitāti ar devu 40 mg/nedēļā. Vidēja termiņa analīze parādīja, ka GA laukuma gada pieauguma temps ārstēšanas grupā bija par 22% zemāks nekā placebo grupā (p=0.04), un labākās koriģētās redzes asuma (BCVA) stabilitātes rādītājs palielinājās par 18%.
Darbības ceļš:
Dzīvnieku modeļi ir apstiprinājuši, ka elamipretīds var kavēt lipofuscīna nogulsnēšanos RPE šūnās, samazināt komplementa aktivācijas produkta C3d uzkrāšanos un tādējādi aizkavēt tīklenes deģenerāciju.

1. Mitohondriju struktūras pārveidošana
Elamipretīds ievieto hidrofobu aromātisku gredzenu fosfolipīdu divslānī, veidojot stabilu kompleksu, tādējādi:

Saglabājiet ļoti sakārtotu kristālu izvietojumu un palieliniet ATP sintāzes aktīvo vietu iedarbību;
Novērst kardiolipīna nokļūšanu uz ārējo mitohondriju membrānu, kavē citohroma c izdalīšanos un nomāc apoptozes kaskādes reakciju.
2. Redox līdzsvara regulēšana
ROS klīrenss: tieši neitralizē superoksīda anjonus (O ₂⁻) un ūdeņraža peroksīdu (H ₂ O ₂), samazinot lipīdu peroksidācijas produkta MDA līmeni;
Antioksidantu enzīmu aktivizēšana: SOD2 un GPx1 ekspresijas regulēšana, kā rezultātā tiek nodrošināts ilgstošs{2}}aizsardzības efekts.

1. Kardiolipīna mērķtiecīga saistīšanās
Galvenais darbības mehānismsElamipretīda injekcijair tā specifiskā saistīšanās ar galveno fosfolipīdu mitohondriju iekšējā membrānā, kardiolipīnu. Fosfolipīdi ir galvenās molekulas, kas uztur mitohondriju kristālu struktūras integritāti un elektronu pārneses ķēdes (ETC) funkciju. To oksidēšanās vai pārveidošana var izraisīt mitohondriju membrānas potenciāla (Δ PSI m) sadalīšanos un ATP sintēzes kavēšanu. Elamipretīds saistās ar kardiolipīna galveno grupu, izmantojot elektrostatisku mijiedarbību, veidojot stabilu kompleksu, kas:
Stabila mitohondriju membrānas struktūra: neļauj kardiolipīnam migrēt no iekšējās membrānas uz ārējo membrānu oksidatīvā stresa apstākļos un novērš pārmērīgu mitohondriju autofagijas aktivāciju.
Membrānas potenciāla atgūšana: išēmijas-reperfūzijas bojājumu modelī elamipretīds var atjaunot Δ PSI m no 65% no sākotnējā līmeņa līdz 92%, tuvojoties veselu audu līmenim.

Lipīdu peroksidācijas inhibīcija: tīklenes pigmenta epitēlija šūnās pacientiem ar sausu vecumu -saistītu makulas deģenerāciju (sausu AMD) ārstēšana ar zālēm var samazināt 4-hidroksinonāla (4-HNE) uzkrāšanos par 83%.

3. Enerģijas vielmaiņas pārveidošana
Elamipretīda ietekme uz ATP sintēzi ir specifiska{0}}audiem:
Skeleta muskuļi: BTHS pacientiem zāles var paaugstināt četrgalvu muskuļa ATP līmeni no sākotnējā līmeņa 12,3 μmol/g līdz 16,7 μmol/g (p=0.03), vienlaikus samazinot laktāta koncentrāciju serumā par 41%.
Kardiomiopātija. Suņu sirds mazspējas modelis parādīja, ka ilgstoša elamipretīda lietošana{0}}var uzlabot kreisā kambara izsviedes frakciju (LVEF) no 28% līdz 39% un samazināt N-terminālā pro-smadzeņu natriurētiskā peptīda (NT proBNP) līmeni par 57%.
Nieres: izēmijas{0}}reperfūzijas bojājuma peles modelī zāļu terapija atjaunoja ATP līmeni nieru garozā līdz 89% no fiktīvas ķirurģijas grupas, vienlaikus samazinot TUNEL pozitīvo šūnu skaitu par 62%.

2. Ar sausu vecumu{1}}saistīta makulas deģenerācija (sausa AMD)
II fāzes izmēģinājums (ReCLAIM): 2022. gadā publicētie dati liecina:
Efektivitāte: grupā, kas saņēma 40 mg/dienā, ģeogrāfiskās atrofijas (GA) apgabala pieauguma temps samazinājās par 29% (p=0.04), un vizuālās funkcijas aptaujas (NEI VFQ-25) rādītājs uzlabojās par 12,3 punktiem (p{5}}).
Drošība: ar zālēm -saistītu blakusparādību sastopamības biežumā nebija būtiskas atšķirības salīdzinājumā ar placebo grupu (18% pret 15%), un tikai vienam pacientam bija vieglas alerģiskas reakcijas injekcijas vietā.
III fāzes dizains: pamatojoties uz FDA atsauksmēm, ar GA apgabala pieauguma tempu kā primāro mērķa kritēriju, mēs plānojam pieņemt darbā 1200 pacientus un plānojam to pabeigt līdz 2026. gadam.