Kisspeptīna injekcija

Kisspeptīna injekcija, kā aktīvs peptīda fragments, ko kodē KISS1 gēns, veido signalizācijas asi caur savu specifisko receptoru GPR54 (KISS1R) un spēlē centrālo regulējošo lomu embriju nieru attīstībā. Pētījumi ir parādījuši, ka šī signalizācijas ass inducē BMP2 (kaulu morfogenētiskā proteīna 2) gēna ekspresiju, aktivizējot NFATc4 transkripcijas faktoru.

BMP2 ir galvenā nieru attīstības signalizācijas molekula, kas var veicināt nieru mezenhimālo šūnu diferenciāciju nieru epitēlija šūnās un regulēt nieru vienības struktūras veidošanos.

Eksperimenti ir parādījuši, ka embriju nieru cilmes šūnās (C3H10T1/2 šūnu līnija) apstrāde ar šo vielu var ievērojami palielināt BMP2 mRNS un olbaltumvielu līmeni, vienlaikus uzlabojot BMP2 promotora aktivitāti. Šis efekts pilnībā izzūd GPR54 gēna izslēgšanas šūnās, apstiprinot receptoru -mediēto signalizācijas ceļu specifiku.

GPR54 signalizācijas ass inducē osteoblastu diferenciāciju caur BMP2 atkarīgo ceļu, kas ir ļoti korelēts ar mezenhimālās epitēlija pārejas (MET) procesu nieru attīstības laikā. BMP2 pārregulē ar osteogēniem saistīto gēnu, piemēram, Runx2 un DLX5, ekspresiju, aktivizējot SMAD1/5/9 fosforilācijas kaskādi.

Embrionālās nieres attīstības laikā šis process veicina nieru mezenhimālo šūnu diferenciāciju glomerulārās mezangiālās šūnās un tubulārās epitēlija šūnās. Ir vērts atzīmēt, ka tā izraisītajai BMP2 sekrēcijai ir parakrīna iedarbība, un apstrādātā šūnu barotne var stimulēt GPR54 savvaļas - tipa šūnu osteogēno diferenciāciju, taču tā ir neefektīva pret GPR54 nokautajām šūnām, vēl vairāk apstiprinot signalizācijas ceļa integritātes prasību.

Pamatojoties uz tā regulējošo lomu embriju nieru attīstībā, tā klīniskais potenciāls galvenokārt ir atspoguļots divos aspektos:

Iedzimtu nieru anomāliju agrīna diagnostika: pētījumi ir atklājuši nozīmīgu korelāciju starp koncentrācijas līmeņiem un mazo nieru masu (SRM) labdabīgo vai ļaundabīgo raksturu. Nosakot šīs vielas līmeni amnija šķidrumā vai mātes serumā, var panākt agrīnu iedzimtu nieru attīstības anomāliju skrīningu.

Nieru reģeneratīvā medicīna: In vitro kultūras sistēmas, tās var veicināt nieru cilmes šūnu proliferāciju un diferenciāciju, nodrošinot jaunu indukcijas stratēģiju audu inženierijas nieru uzbūvei. Piemēram, apvienojot to ar BMP2 bioloģiskajos sastatņu materiālos, var būtiski uzlabot nieru kanāliņu struktūras veidošanās efektivitāti.

Tas ir galvenais hipotalāma hipofīzes dzimumdziedzeru ass (HPG ass) iniciējošais faktors, un tā darbības mehānisms tiek panākts, veicot šādas darbības:

GnRH impulsa ģeneratora aktivizēšana: stimulē hipotalāma lokveida kodolu un preoptiskā apgabala neironus caur GPR54 receptoriem, izraisot gonadotropīna -atbrīvojošā hormona (GnRH) pulsējošu sekrēciju. Šis pulsa biežums tieši nosaka luteinizējošā hormona (LH) un folikulus stimulējošā hormona (FSH) izdalīšanos no hipofīzes.

Dzimumdziedzeru funkcijas uzturēšana: pēc pubertātes GnRH sekrēcija tiek nepārtraukti regulēta, lai uzturētu stabilu{0}}gonādu hormonu (estrogēna, progesterona, testosterona) līmeni. Eksperimenti ar dzīvniekiem ir parādījuši, ka KISS1 gēna izslēgšanas pelēm ir pubertātes zudums un neauglība, bet eksogēnaskisspeptīna injekcijavar atjaunot savu reproduktīvo funkciju.

Hipotalāma amenoreja un hipogonādisms: fizioloģisku alternatīvu ārstēšanas iespēju nodrošināšana šādām slimībām. Klīniskajos pētījumos vienreizēja Kisspeptin-10 (3,2 nmol/kg) intravenoza injekcija nozīmīgi stimulēja LH sekrēciju veselām sievietēm (maksimālā vērtība pārsniedz 5 reizes salīdzinājumā ar sākotnējo līmeni), un iedarbība ilga vairāk nekā 6 stundas. Pacientiem ar neauglību, ko izraisa hipotalāma disfunkcija, periodiska ievadīšana var atjaunot regulāru GnRH pulsa sekrēcijas modeli.

Policistisko olnīcu sindroms (PCOS): PCOS pacientiem bieži ir patoloģiska GPR54 signalizācija. Pētījumi atklāja, ka Kisspeptin-10 līmenis serumā PCOS pacientiem ir ievērojami zemāks nekā veseliem kontroles cilvēkiem, un tas negatīvi korelē ar LH/FSH attiecību. Reaģējot uz šo mehānismu, analogi ir izstrādāti kā potenciālas terapeitiskās stratēģijas, kuru mērķis ir uzlabot ovulācijas funkciju, atjaunojot GnRH pulsa ritmu.

Jauna ovulācijas ierosināšanas stratēģija: tradicionālā hCG aktivizēšana rada olnīcu hiperstimulācijas sindroma (OHSS) risku in vitro apaugļošanas (IVF) ciklu laikā. Precīzi regulējot LH maksimumu, var samazināt OHSS sastopamību. Klīniskais pētījums, kurā piedalījās 50 pacienti, parādīja, ka ovulācijas ātrums, ko izraisīja Kisspeptin (6,4 nmol/kg), bija salīdzināms ar hCG grupu (92% pret 94%), bet smagas OHSS sastopamība bija ievērojami samazināta (0% pret 12%).

Embriju implantācijas loga regulēšana: regulējot ar endometrija uztveri saistītu gēnu (piemēram, HOXA10, LIF) ekspresiju, embriju implantācijas vide tiek optimizēta. Eksperimenti ar dzīvniekiem ir parādījuši, ka ārstēšana var palielināt endometrija spirālveida artēriju asins plūsmu un regulēt 3 ekspresiju, tādējādi uzlabojot embriju implantācijas ātrumu.

Hormonatkarīgo audzēju ārstēšana: kavē hormonu atkarīgu audzēju, piemēram, krūts vēža un prostatas vēža, augšanu, izmantojot GPR54 receptoru. Mehānisma pētījumi ir parādījuši, ka tas var bloķēt estrogēnu receptoru (ER) signālu ceļu un izraisīt audzēja šūnu apoptozi. Krūts vēža modelī tamoksifēna terapijas kombinācija var ievērojami aizkavēt audzēja progresēšanu (inhibīcijas līmenis 65%).

Metastāžu inhibīcijas mehānisma izpēte: Kisspeptin-10 inhibē audzēja šūnu invāziju, samazinot matricas metaloproteināzes-2/9 ekspresiju. Melanomas šūnu līnijas eksperiments parādīja, ka ārstēšana var samazināt šūnu migrācijas ātrumu par vairāk nekā 50% un samazināt plaušu metastātisku mezgliņu veidošanos.