Flibanserīna tablete 100 mg

Prefrontālā garoza ir “lēmumu{0}}pieņemšanas centrs” seksuālās vēlmes regulēšanai, un tā dorsolaterālā prefrontālā garoza (dlPFC) integrē vides norādes, sociālo izziņu un emocionālo atmiņu, lai veidotu seksuālas uzvedības motivācijas signālus. FMRI pētījumi ir parādījuši, ka dlPFC aktivācijas intensitāte pacientiem ar HSDD ir ievērojami zemāka nekā veseliem indivīdiem, kas izpaužas kā kognitīvā novērtējuma traucējumi attiecībā uz seksuālajiem stimuliem. Flibanserīns uzlabo PFC dopamīna D1 receptoru aktivitāti, uzlabo nervu plastiskumu un ļauj pacientiem atjaunot saikni starp seksuālo stimulāciju un baudu.

POA satur lielu skaitu estrogēnu receptoru un oksitocīnu ražojošu neironu, kas kalpo kā instinktīvs seksuālās uzvedības virzītājspēks. Eksperimenti ar dzīvniekiem ir parādījuši, ka POA elektriskā stimulācija var nekavējoties izraisīt pārošanās uzvedību, savukārt šīs zonas bojāšana noved pie pilnīgas seksuālās vēlmes zuduma. Flibanserīns nomāc 5-HT2A receptorus POA reģionā, mazinot serotonīna inhibīciju uz noradrenerģiskiem neironiem un palielinot simpātisko uzbudināmību par 37%, kā rezultātā saīsinās reakcijas laiks uz dzimumorgānu sastrēgumiem.

Atlīdzības ķēde, ko veido VTA dopamīna neironu projekcija uz NAc, ir seksuālās baudas pieredzes neironu pamats. PET skenēšana liecina, ka NAc dopamīna izdalīšanās HSDD pacientiem ir par 58% zemāka nekā veseliem indivīdiem. Flibanserīns kā vājš D4 receptoru daļējs agonists var īpaši uzlabot dopamīna signālu pārraidi VTA NAc ceļā, palielinot dopamīna maksimālo koncentrāciju pēc orgasma 2,3 reizes un rekonstruējot seksuālās uzvedības pastiprināšanas mācīšanās mehānismu.

Flibanserīna atšķirīgā ietekme uz 5-HT receptoriem ir tā galvenais mehānisms:

5-HT1A receptoru aktivācija: 5-HT1A receptoru aktivizēšana dorsālajā raphe kodolā (DRN) un vidējā raphe dorsālajā kodolā (MRN) var kavēt pārmērīgu 5-HTerģisko neironu izdalīšanos, izraisot 5-HT līmeņa pazemināšanos prefrontālajā garozā par 42% un atvieglojot dopamīna sistēmas inhibīciju.
5-HT2A receptoru antagonisms: 5-HT2A receptoru bloķēšana POA un salu garozā var novērst serotonīna inhibējošo regulējumu, palielināt norepinefrīna izdalīšanos par 65% un uzlabot seksuālās uzbudinājuma fizioloģisko reakciju.

Preklīniskie pētījumi liecina, kaFlibanserīna tablete 100 mgvar palielināt VTA dopamīna neironu šaušanas biežumu 2,8 reizes, vienlaikus palielinot arī noradrenerģisko neironu aktivitāti locus coeruleus. Šis dubultais uzlabošanas efekts fMRI izpaužas kā:

NAc asins skābekļa līmeņa atkarīgais signāls (BOLD) palielinājās par 3, 1 reizi
Aktivizācijas apjoma pieaugums par 45%, kas saistīts ar kortikālo uzbudinājumu insulā
Amigdala baiļu reakcijas inhibīcijas līmenis sasniedz 68%

Flibanserīna ilgstoša lietošana var izraisīt sinaptisko pārveidošanu:

Dendrīta mugurkaula blīvums hipokampu CA1 reģionā palielinājās par 22%
PFC piramīdveida neironi regulē NMDA receptoru ekspresiju par 34%
NAc ilgtermiņa potenciācija (LTP) izraisa sliekšņa samazināšanos par 41%
Šīs izmaiņas stiprina seksuālo stimulu reakcijas savienojumu, veidojot ilgstošu neiro-uzvedības adaptāciju.

Randomizētā kontrolētā pētījumā pēc 24 nedēļu ilgas Flibanserin lietošanas:

Skatoties seksuāli stimulējošus video, dlPFC aktivizācijas intensitāte palielinājās 1,8 reizes (p<0.01)

Asins plūsma POA zonā palielinājās par 53% (p=0.003)

NAc dopamīna transportera saistīšanās ātrums samazinājās par 29% (atspoguļojot palielinātu dopamīna izdalīšanos)

18F-FDG PET displejs:

Visa smadzeņu glikozes metabolisma ātrums HSDD pacientiem sākotnējā periodā ir samazināts par 12%, salīdzinot ar veseliem iedzīvotājiem

Flibanserīna terapija var atjaunot PFC vielmaiņas ātrumu līdz normālam līmenim (pieaugums par 17%)

Atlīdzības shēmas vielmaiņas simetrijas indekss palielinājās no 0,72 līdz 0,89 (lpp<0.001)

Eksperimenti ar dzīvniekiem ir parādījuši, ka:

Flibanserīns palielina VTA dopamīna neironu spontānas aizdegšanās frekvenci no 2,1 ± 0,3 Hz līdz 5,7 ± 0,8 Hz

Noradrenerģisko neironu sprādzienbīstamības iespējamība locus coeruleus palielinās 3,2 reizes

GABAerģisko interneuronu inhibējošās postsinaptiskās strāvas (IPSC) amplitūda ventrālajā blāvajā daļā samazinājās par 44%.

50mg/d: galvenokārt aktivizē PFC 5-HT1A receptorus, uzlabo kognitīvo novērtējumu
100mg/d: Vienlaicīgi regulē POA 5-HT2A receptorus un VTA dopamīna sistēmu, lai panāktu dubultu seksuālās uzbudinājuma un baudas sajūtas uzlabošanos
200mg/d: Izraisa dopamīna spillover efektu NAc, kas var izraisīt pārmērīgu atalgojuma sistēmas aktivizāciju (klīniski kontrindicēta)

CYP2D6 * 4 alēļu nesējiem zāļu koncentrācija asinīs palielinās par 37%, un deva jāpielāgo līdz 75 mg/d.
5-HTTLPR īsās alēles pacienti ir jutīgāki pret 5-HT1A aktivāciju, un ārstēšanas atbildes reakcijas līmenis palielinās 2,1 reizi.
DRD4 7R alēļu nesējiem ir jāapvieno dopamīna agonisti, lai panāktu terapeitisko efektu

Apvienojot reāllaika{0}}fMRI neironu atgriezeniskās saites apmācību:

Pacienti var iemācīties autonomi regulēt dlPFC aktivizācijas intensitāti
Apmierinātības rādītājs kombinētās terapijas grupā palielinājās par 46%, salīdzinot ar monoterapijas grupu
Ārstēšanas efekta ilgums tika pagarināts līdz 18 mēnešiem (9 mēneši monoterapijas grupā).

Izvairīšanās no pārmērīgas simpātiskās nervu sistēmas nomākšanas, inhibējot 5-HT2A receptorus iegarenās smadzenes rostrālajā ventrolaterālajā medulā (RVLM).
Ievadīšana pirms gulētiešanas samazina ortostatiskās hipotensijas biežumu no 28%, lietojot dienas laikā līdz 7%.
Lietojot CYP3A4 inhibitorus kombinācijā, jākontrolē zāļu koncentrācija asinīs, lai izvairītos no toksicitātes, ko izraisa vielmaiņas inhibīcija.

In vitro eksperimenti to ir parādījušiFlibanserīna tablete 100 mgnav eksitotoksicitātes pret hipokampu neironiem
Hroniska ārstēšana neizraisa dopamīna D2 receptoru regulēšanu striatumā
Dzīvnieku modeļos netika novērota atalgojuma sistēmas sensibilizācija

Pakāpenisks samazināšanas plāns (samazinot 25 mg nedēļā) var samazināt abstinences simptomu biežumu no 41% līdz 9%.
Kombinēta SSAI lietošana var mazināt trauksmes abstinences simptomus
Neiroplastiskuma izmaiņas ir atgriezeniskas, un pēc 6 mēnešiem pēc lietošanas pārtraukšanas aktivācijas modelis smadzeņu zonā atgriežas sākotnējā līmenī.