Shaanxi BLOOM Tech Co., Ltd. ir viens no pieredzējušākajiem enklomifēna pulvera ražotājiem un piegādātājiem Ķīnā. Laipni lūdzam vairumtirdzniecībā augstas kvalitātes enklomifēna pulvera pārdošanai šeit no mūsu rūpnīcas. Ir pieejams labs serviss un saprātīga cena.
Enklomifēna pulveris, CAS numurs: 15690-57-0, molekulārā formula: C26H28ClNO, balts vai gandrīz balts kristālisks pulveris, bez smaržas un garšas. Viegli šķīst hloroformā, nedaudz šķīst etanolā, gandrīz nešķīst ūdenī, stabils istabas temperatūrā un spiedienā, jāuzglabā prom no gaismas, jānoslēdz un jātur prom no spēcīgiem oksidētājiem, stiprām skābēm un stiprām bāzēm. Var saistīties ar estrogēnu receptoriem, novērst endogēnā estradiola saistīšanos ar tā receptoriem, netieši kavēt GnRH sintēzi un izdalīšanos hipotalāmā, tādējādi samazinot FSH un LH sekrēciju hipofīzē, samazinot olnīcu androgēnu veidošanos un pazeminot estrogēnu līmeni. Tas ir selektīvā estrogēnu receptoru modulatora klomifēna trans-izomērs, kas ir antiestrogēns (AE). To galvenokārt lieto, lai ārstētu sieviešu neauglību, ko izraisa anovulācija, luteālās mazspējas, oligospermijas izraisītas vīriešu neauglības uc To var lietot arī zema estrogēna līmeņa izraisītas neauglības ārstēšanai sievietēm pēcmenopauzes periodā. Tomēr jāņem vērā, ka šis produkts ir paredzēts tikai zinātniskiem pētījumiem!
|
|
|
Enklomifēna pulveris, kā nesteroīds estrogēnu receptoru modulators, pieder pie tristirola savienojumu klases. Tā pulvera formu plaši izmanto farmaceitiskajos pētījumos un klīniskajā ārstēšanā, jo to ir viegli uzglabāt, transportēt un apstrādāt.
1. Anovulācijas neauglības ārstēšana
Enklomifēns konkurētspējīgi saistās ar hipotalāma estrogēnu receptoriem, bloķējot endogēnā estrogēna negatīvo atgriezenisko saiti un veicinot folikulus stimulējošā hormona (FSH) un luteinizējošā hormona (LH) sekrēciju hipofīzes priekšējā daļā, tādējādi stimulējot olnīcu folikulu attīstību un ovulāciju. Klīniskie pētījumi ir parādījuši, ka aptuveni 70–80% sieviešu pēc enrofloksacīna lietošanas atsāks ovulāciju, un 30–40% sieviešu iestājas veiksmīga grūtniecība. Tās tipisks lietojums ir iekšķīgi, sākot no menstruālā cikla 5. dienas, 50 mg dienā 5 dienas pēc kārtas; Ja ovulācija nav notikusi, devu var pakāpeniski palielināt līdz 100 mg vai 150 mg dienā, bet maksimālā deva vienam ārstēšanas kursam nedrīkst pārsniegt 150 mg.
Izmantojot palīgreproduktīvās tehnoloģijas, piemēram, embriju pārnešanu in vitro (IVF-ET), enrofloksacīns var izraisīt vairāku folikulu sinhronu attīstību, uzlabot olšūnu kvalitāti un kvantitāti un tādējādi palielināt grūtniecības iespējamību. Tās darbības mehānisms ir līdzīgs dabiskā cikla ovulācijas indukcijai, taču ir nepieciešama stingra folikulu attīstības uzraudzība, lai izvairītos no olnīcu hiperstimulācijas sindroma (OHSS) rašanās.
3. Luteālās mazspējas ārstēšana
Nepietiekama luteālā funkcija var izraisīt menstruāciju traucējumus, atkārtotus spontānos abortus un citas problēmas.Enklomifēna pulverisvar netieši uzlabot luteālo funkciju, uzlabot endometrija uztveri un nodrošināt labvēlīgu vidi embriju implantācijai, veicinot folikulu attīstību un ovulāciju. Parasti lietotā klīniskā deva ir 25-75 mg dienā, ko ievada iekšķīgi un pielāgo atbilstoši individuālajām reakcijām.
4. Regulē menstruālo ciklu
Sievietēm ar neregulāru menstruālo ciklu enrofloksacīns var regulēt estrogēna un progesterona sekrēciju, ietekmējot hipotalāma hipofīzes olnīcu ass darbību, tādējādi atjaunojot normālu menstruālo ciklu. To lieto iekšķīgi noteiktā laikā katru dienu, nepārtraukti no vairākām dienām līdz vairākām nedēļām, un konkrētais ārstēšanas kurss jāformulē atbilstoši pacienta stāvoklim.
1. Vīriešu hipogonādisma ārstēšana
Enklomifēns var stimulēt gonadotropīnu sekrēciju hipofīzes priekšējā daļā, tādējādi veicinot testosterona sekrēciju sēklinieku intersticiālajās šūnās un paaugstinot vīriešu seruma testosterona līmeni. Klīniskie pētījumi liecina, ka enrofloksacīns var ievērojami uzlabot testosterona līmeni, spermas koncentrāciju un kustīgumu vīriešiem ar hipogonādismu. Tā efektivitāte ir salīdzināma ar eksogēnu testosterona papildterapiju, taču tā novērš iespējamo spermas ražošanas kavēšanu, ko izraisa testosterona aizstājterapija.
2. Vīriešu oligospermijas ārstēšana
Pacientiem ar oligospermiju enrofloksacīns var veicināt spermas ražošanu, uzlabot spermas daudzumu un kvalitāti. Tā darbības mehānisms ir cieši saistīts ar testosterona līmeņa paaugstināšanos, jo testosterons ir galvenais spermas ražošanas hormons. Klīniskajā praksē parasti lietotā deva ir 25-50 mg dienā, lietojot iekšķīgi, un ārstēšanas kurss parasti ir 3-6 mēneši.
3. Hipotalāma hipofīzes dzimumdziedzeru ass disfunkcijas noteikšana vīriešiem
Enklomifēnu var izmantot kā diagnostikas līdzekli, lai novērtētu vīriešu hipotalāma hipofīzes dzimumdziedzeru ass funkcionālo stāvokli, novērojot testosterona un gonadotropīna līmeņa izmaiņas serumā pēc zāļu lietošanas. Ja pēc zāļu lietošanas testosterona līmenis ievērojami palielinās, tas liecina par normālu hipotalāma vai hipofīzes darbību; Ja reakcija ir lēna, var būt ass darbības traucējumi.
Enklomifēna pulveris(CAS numurs 15690-57-0) ir selektīvs estrogēnu receptoru modulators, ko plaši izmanto sieviešu anovulācijas neauglības un vīriešu oligospermijas ārstēšanā. Tā ķīmiskā būtība ir trans-tristirola atvasinājums ar molekulāro formulu C26H28ClNO, molekulmasu 405,96 un kušanas temperatūru 149,0-150,5 °C. Galvenais izaicinājums enrofloksacīna sintezēšanā ir kontrolēt trans-hasacin konfigurācijas attiecību un tīrību. farmakoloģiskā aktivitāte, savukārt cis konfigurācijai (Žuklomifēns) ir zemāka aktivitāte. Tālāk tekstā ir sistemātiski izstrādāta sintēzes metode no trim aspektiem: klasiskais sintēzes ceļš, galvenie reakcijas soļi un procesa optimizācija.
Klasisks sintēzes ceļš: divu{0}}pakāpju metode rūpnieciskās ražošanas jomā
Enrofloksacīna rūpnieciskajā sintēzē parasti tiek izmantota divpakāpju metode "cis-trans izomēru maisījuma sagatavošana + hirālā atdalīšana". Šajā ceļā kā izejmateriālu izmanto N,N-dietil-2-[4-(1,2-difenilvinil)fenoksi]etilamīna hidrohlorīdu, hlorēšanas reakcijā ģenerē cis-trans izomēru maisījumu un pēc tam atdala to ar hirāliem reaģentiem, lai iegūtu augstas tīrības transproduktus.
Reakcijas mehānisms: izejmateriāls tiek pakļauts - karbohlorēšanai N-hlorsukcinimīda (NCS) iedarbībā, kā rezultātā veidojas hlorētu produktu maisījums, kas satur cis (Z) un trans (E) konfigurāciju. Reakcija ir jākarsē tumšos apstākļos, lai novērstu foto izraisītu izomerizāciju.
Tipisks process: izšķīdina 59,8 g izejmateriāla (tīrība 92%) 730 ml dihlormetāna, pievieno 20,35 g NCS un karsē līdz atteces temperatūrai 6 stundas. HPLC monitorings parādīja, ka cis pīķa laukums veidoja 24,50% un trans pīķa laukums veidoja 61,26% no reakcijas šķīduma. Pēc-apstrāde ietver mazgāšanu ar sārmu (2% nātrija hidroksīda šķīdums), mazgāšanu ar ūdeni, mazgāšanu ar piesātinātu sālsūdeni un žāvēšanu ar bezūdens nātrija sulfātu. Pēc koncentrācijas iegūst 50,0 g neapstrādāta produkta (tīrība 85,76%, iznākums 78,2%).
Reakcijas apstākļu optimizācija:
Šķīdinātāja izvēle:
Dihlormetāns ir izdevīgs augstas -temperatūras atteces reakcijai un tai sekojošai koncentrācijai, jo tas ir zems viršanas punkts (39,6 grādi) un inertums.
Hlorēšanas reaģenta dozēšana:
Precīzi jākontrolē NCS un izejvielu molārā attiecība (apmēram 1,2:1), jo pārmērīgs daudzums var izraisīt blakusproduktu (piemēram, dihlorsavienojumu) veidošanos.
Temperatūras kontrole:
Atteces temperatūra (apmēram 40 grādi C) var līdzsvarot reakcijas ātrumu un izomerizācijas risku, savukārt zemā temperatūrā (<25 ° C) will significantly reduce yield.
Atdalīšanas princips: izmantojot 1,1 '- BINOL fosfātu, lai izveidotu stabilu kompleksu ar trans konfigurāciju, hirālo atdalīšanu panāk ar kristālu atdalīšanu.
Tipisks process:
1. darbības sadalīšana: izšķīdiniet 5,0 g cis-trans maisījuma (68,3% cis, 29,8% trans) n-propilēterī/metanolā (30 ml/40 ml), uzkarsējiet līdz atteces temperatūrai un pa daļām pievienojiet 4,5 g BINOL fosfāta. Dabiski atdzesē līdz 25-30°C un maisa 8 stundas. Atdzesējiet ledus vannā līdz 0°C kristalizācijai un filtrējiet, lai iegūtu 2,1 g neapstrādāta kompozīta (tīrība 96,1%, atdalīšanas iznākums 72,8%).
2. rafinēšana: izšķīdiniet neapstrādātu kompozītmateriālu ūdenī/etanolā (13 ml/16 ml), uzkarsējiet ar atteci un putojiet 5 stundas, dabiski atdzesējiet, pēc tam nogulsnējiet ledus vannā, filtrējiet un žāvējiet, lai iegūtu 1,7 g rafinēta enrofloksacīna (tīrība 99,5%).
Sadalītās efektivitātes optimizācija:
Šķīdinātāju sistēma:
Jaukts n-propilētera un metanola šķīdinātājs var pielāgot kompleksa šķīdību, un liela metanola daļa var izraisīt cis konfigurācijas vienlaicīgu izgulsnēšanos.
Kristalizācijas temperatūra:
Zema temperatūra 0 ° C var uzlabot kompozītmateriāla kristalizācijas tīrību, savukārt istabas temperatūras kristalizācija ieviesīs 10% -15% cis piemaisījumu.
Hirālā reaģenta atgūšana:
BINOL fosfātu var reģenerēt, paskābinot, ar reģenerācijas ātrumu virs 85%, samazinot ražošanas izmaksas.
Alternatīvs sintētiskais ceļš: vairāku{0}}pakāpju trans-konfigurācijas izveide
Papildus divu{0}}pakāpju metodei pētnieki ir izstrādājuši ceļu trans-konfigurāciju tiešai konstruēšanai, izmantojot daudzpakāpju reakcijas, lai samazinātu sadalīšanas darbību skaitu. Tipiskās metodes ietver:
4-jodfenola ceļš
Reakcijas soļi:
Jodēšana: 4-jodfenols reaģē ar sulfonilhlorīdu, veidojot 4-jodbenzola hlorīdu.
Ēterifikācija: Viljamsona ēterēšana notiek ar N, N-dietiletanolamīnu sārmainos apstākļos (K ₂ CO3/DMF), lai iegūtu starpproduktu A.
Savienojums: starpprodukts A tiek pakļauts krusteniskajai savienošanai ar benzofenonu ar niķeļa katalīzes palīdzību, lai izveidotu stirola karkasu.
Izomerizācijas kontrole: pielāgojot katalizatora (piemēram, Pd (PPh3) ₄) attiecību pret ligandu, tiek ģenerēta selektīva transkonfigurācija.
Priekšrocības: Tas var izvairīties no cis-trans izomēru maisījumu veidošanās, taču posmi ir gari (nepieciešami 4-5 soļi), un kopējā raža ir zema (apmēram 40%).
2-dietilaminohloretāna hidrohlorīda ceļš
Reakcijas soļi:
Grignar reaģenta sagatavošana: 2-dietilaminohloretāna hidrohlorīds reaģē ar magnija skaidām, veidojot Grinjāra reaģentu.
Karbonila pievienošana: reaģē ar 4-fluorbenzofenonu bezūdens THF, veidojot terciāro spirta starpproduktu.
Dehidratācijas likvidēšana: dehidratācija skābos apstākļos (H ₂ SO ₄/toluols), lai izveidotu dubultās saites.
Hlorēšanas formēšana: trans-vietu selektīva hlorēšana, izmantojot NCS, lai iegūtu enrofloksacīnu.
Izaicinājums: dehidratācijas posms var viegli izraisīt cis-trans izomerizāciju, kas prasa stingru reakcijas temperatūras kontroli (<50 ° C) and time (<3 hours).
Procesu optimizācija un kvalitātes kontrole
Reakcijas apstākļu precizēšana
Hlorēšanas reakcija: izmantotajam NCS daudzumam jābūt precīzam līdz molārajai attiecībai 1,05:1. Pārmērīga lietošana var izraisīt dihlora blakusproduktu (piemēram, 1,1-dihlora) veidošanos, kas var ietekmēt tīrību.
Sadalīšanas kristalizācija: izmantotajam BINOL fosfāta daudzumam jābūt 1,2 reizes lielākam par teorētisko daudzumu. Nepietiekams daudzums radīs nepilnīgu sadalīšanu, savukārt pārmērīgs daudzums sarežģīs pēc-apstrādi.
Šķīdinātāju reģenerācija: tādus šķīdinātājus kā dihlormetāns un n-propilēteris var atgūt, destilējot, ar reģenerācijas ātrumu virs 90%, samazinot vides izmaksas.
Kvalitātes kontroles sistēma
Tīrības pārbaude: HPLC (C18 kolonna, metanols/ūdens =70:30 kā kustīgā fāze) tiek izmantota, lai uzraudzītu cis-trans izomēru attiecību, un enrofloksacīna tīrībai jābūt lielākai vai vienādai ar 99,0%.
Struktūras apstiprinājums: struktūra tika apstiprināta ar 1H NMR (ar δ 7,2- 7,8 ppm kā aromātiskie protoni un δ 3,5-4,0 ppm kā etoksi protoni) un ESI-MS (m/z 406,2 [M+H]⁺).
Piemaisījumu kontrole: Koncentrējieties uz dihlorīdu (mazāks vai vienāds ar 0,5%), cis konfigurāciju (mazāks vai vienāds ar 1,0%) un šķīdinātāju atlieku (dihlormetāns Mazāks vai vienāds ar 500 ppm) uzraudzību.
Rūpnieciskās ražošanas korpuss
Theenklomifēna pulverisShanghai Dude Pharmaceutical Technology Co., Ltd. un Zhengda Tianqing Pharmaceutical Group kopīgi izstrādātā ražošanas līnija izmanto divpakāpju procesu ar 500 kg gada ražošanas jaudu. Tās galvenie optimizācijas punkti ietver:
Nepārtraukta hlorēšanas reakcija:
Ātra NCS un izejvielu sajaukšana tiek panākta cauruļveida reaktorā, samazinot reakcijas laiku līdz 4 stundām un palielinot iznākumu līdz 82%.
Kristalizācijas procesa uzlabošana:
Tika izmantota gradienta dzesēšanas kristalizācija (no 30 ° C līdz 0 ° C, ar ātrumu 0, 5 ° C / min), kā rezultātā kompozīta tīrība bija 98, 5% un atdalīšanas iznākums 75%.
Notekūdeņu attīrīšana:
Ar sārmu mazgātos notekūdeņus paskābina un izgulsnē (pH{0}}), lai atgūtu nātrija hlorīdu, un supernatantu apstrādā ar aktīvās ogles adsorbciju ar ĶSP noņemšanas ātrumu 90%.
Nākotnes pētījumu virzieni
Enzīmu izšķirtspēja:
Izpētiet cis-trans izomēru selektīvo hidrolīzi ar lipāžu vai esterāžu palīdzību, lai panāktu zaļo izšķirtspēju.
Plūsmas ķīmija:
Nepārtraukta cis-trans maisījumu sintēze caur mikroreaktoriem, samazinot reakcijas laiku un uzlabojot drošību.
Palīdzība skaitļošanas ķīmijā:
izmantojot DFT aprēķinus, lai prognozētu reakcijas ceļus un optimizētu hlorēšanas reaģentu un katalizatoru izvēli.
Enrofloksacīna sintēzei ir nepieciešams līdzsvars starp ražu, tīrību un izmaksām, un divpakāpju metode joprojām ir galvenais process. Nākotnē, izmantojot tehnoloģiskus jauninājumus, piemēram, enzīmu katalīzi un plūsmas ķīmiju, ir paredzēts panākt efektīvāku un videi draudzīgāku ražošanu.
Populāri tagi: enclomiphene pulveris, piegādātāji, ražotāji, rūpnīca, vairumtirdzniecība, pirkt, cena, vairumā, pārdošanai