Imatinib CAS 152459-95-5

Gleevec sintēze parasti sākas no konkrētiem izejmateriāliem, iet cauri vairāku starpproduktu sintēzei un pārveidošanai un visbeidzot iegūst mērķa produktu. Tālāk ir sniegts īss tipiskā sintēzes ceļa un tā galveno soļu apraksts:

Sintēzes metodē kā izejvielu izmanto 4-hidroksimetil-N-[4-metil-3-aminofenil]benzamīdu un pievieno cianamīdu, lai iegūtu starpproduktu 4-hidroksimetil-N-(3-guanidenil)(II-guanidenil) Starpproduktu (II) kondensē ar 3-(3-dimetilaminopropinil)piridīnu, lai iegūtu starpproduktu 4-hidroksimetil-N-[4-metil-3-[4-(3-piridīns)-2-pirimidīns]amino]fenil]benzamīdu (III). Starpprodukts (III) reaģē ar aizvietotu benzolsulfonilhlorīdu, lai iegūtu starpproduktu 4-[aizvietots benzolsulfonilmetil]-N-[4-metil-3-[4-(3-piridīns)-2-pirimidīns]amino]fenil]benzamīds. Visbeidzot, starpprodukts (IV) reaģē ar metilpiperazīnu, iegūstot Gleevec (V). Šim maršrutam ir vienkāršs process, viegli apstākļi, augsta produkta tīrība, augsta raža, zemas izmaksas un tas ir labvēlīgs rūpnieciskai ražošanai

Detalizēti soļi un ķīmiskie vienādojumi Gleevec sintēzei

Šis produkts ir fenilalanīna atvasinājums un pieder pie jauna tirozīna kināzes inhibitora. Apmēram 95% hroniskas mieloleikozes (HML) pacientu ir pH hromosomu pozitīvi, kas nozīmē, ka onkogēns ABL 9. hromosomā ir ārpusdzemdes onkogēna segmentam 22. hromosomā, ko sauc par pārtraukuma punktu klasterizācijas reģionu (BCR). Abi gēni rekombinējas, veidojot sapludināto proteīnu p-210, kam ir augstāka tirozīna kināzes aktivitāte, salīdzinot ar parasto C-ABL proteīnu p-150, un kas var stimulēt leikocītu proliferāciju, izraisot leikēmiju. Šis produkts spēcīgi inhibē ABL tirozīna kināzes aktivitāti gan in vitro, gan in vivo, īpaši nomācot ABL ekspresiju un BCR-ABL šūnu proliferāciju, padarot to piemērotu CML ārstēšanai. Turklāt šis produkts var arī inhibēt trombocītu augšanas faktora (PDGF) un cilmes šūnu faktora (SCF) receptoru tirozīna kināzes, kā arī inhibēt PDGF un SCF izraisītās bioķīmiskās reakcijas, bet neietekmē citu stimulējošu faktoru, piemēram, epidermas augšanas faktora, signālu pārraidi.

CYP3A4 inhibitors: pēc vienas ketokonazola (CYP3A4) inhibitora devas lietošanas veseliem indivīdiem zāļu iedarbība uz Gleevec ievērojami palielinājās (vidējā maksimālā koncentrācija plazmā (Cmax) un laukums zem Gleevec līknes (AUC) palielinājās attiecīgi par 26% un 40%. Nav pieredzes par vienlaicīgu lietošanu ar citiem CYP3A4 inhibitoriem, piemēram, itrakonazolu, eritromicīnu un klaritromicīnu.

CYP3A4 induktors: pēc tam, kad veseli brīvprātīgie lietoja rifampicīnu, Gleevec klīrenss palielinājās 3,8 reizes (90% ticamības intervāls =3.5-4.3 reizes), bet Cmax, AUC (0-24) un AUC (0-8) samazinājās attiecīgi par 54%, 68% un 74%. Klīniskajos pētījumos ir konstatēts, ka vienlaicīga fenitoīna lietošana samazina Gleevec koncentrāciju plazmā, kā rezultātā samazinās tā efektivitāte. Līdzīgi rezultāti tika novēroti ļaundabīgas gliomas pacientiem, kuri tika ārstēti ar enzīmu inducētu pretepilepsijas deus (EIAE), piemēram, karbamazepīnu, okskarbazepīnu, fenitoīnu, fosfofenitoīnu, fenobarbitālu un fenobarbitālu. Salīdzinot ar EIAED lietošanu dažādos laikos, Gleevec AUC samazinājās līdz 73%. Līdzīgas problēmas var būt arī citiem CYP3A4 induktoriem, piemēram, deksametazonam, ketamīnam, fenobarbitālam utt., tāpēc jāizvairās no vienlaicīgas Gleevec un CYP3A4 induktoru lietošanas. Divos publicētos pētījumos Gleevec un asinszāles ekstrakta preparātu kombinācija izraisīja produkta AUC samazināšanos par 30–32%.

Tas palielināja simvastatīna (CYP3A4 substrāts) vidējo Cmax un AUC attiecīgi 2 reizes un 3,5 reizes. Jāņem vērā, ka Gleevec palielina citu CYP3A4 metabolizēto zāļu, piemēram, benzodiazepīnu, dihidropiridīna, kalcija kanālu antagonistu un citu HMG CoA reduktāzes inhibitoru, koncentrāciju plazmā. Tādēļ jāievēro piesardzība, vienlaikus lietojot gan šīs zāles, gan CYP3A4 substrātus ar šauriem ārstēšanas logiem (piemēram, ciklosporīnu un pembrozilu).

Koncentrācijā, kas ir līdzīga tai, kas inhibē CYP3A4 aktivitāti, tā var inhibēt arī CYP2D6 aktivitāti in vitro. Tādēļ, lietojot vienlaikus ar Gleevec mezilātu, tas var palielināt sistēmas iedarbību uz CYP2D6 substrātiem. Lai gan nav veikti īpaši pētījumi, ieteicams ievērot piesardzību.

Tas var arī inhibēt CYP2C9 un CYP2C19 aktivitāti in vitro, un pēc varfarīna lietošanas var novērot pagarinātu protrombīna laiku. Tāpēc, uzsākot ārstēšanu ar Gleevec mezilātu vai mainot devu, ir jāveic īslaicīga protrombīna laika kontrole, ja tiek lietots arī duālais kumarīns.

IGleevec 400 mg divas reizes dienā inhibējošā iedarbība uz CYP2D6 inducētu metoprolola metabolismu ir vāja, un metoprolola Cmax un AUC palielinās par aptuveni 23%. Šķiet, ka Gleevec un CYP2D6 induktoru, piemēram, metoprolola, kombinācijai nav zāļu mijiedarbības riska faktoru un nav nepieciešama devas pielāgošana.