Molnupiravira pulveris

Molnupiravirs pieder pie nukleozīdu analogiem, un tā ķīmiskā struktūra ir ļoti līdzīga dabiskajiem nukleozīdiem, kas nepieciešami vīrusa RNS replikācijai, piemēram, citidīna trifosfātam (CTP). Šī līdzība ļauj to "kļūdīties" kā normālu substrātu ar vīrusa RNS atkarīgo RNS polimerāzi (RdRp) un integrēt tikko sintezētās vīrusa RNS virknēs.

Molnupiravira aktīvā forma (- D-N4-hidroksicitidīna trifosfāts, NHC-TP), kad tā ir aizstāta ar CTP vīrusu RNS virknēs, izraisa mutācijas, izmantojot divus ceļus:
Tieša mutaģenēze: NHC-TP var veidot nestabilus bāzu pārus ar adenozīnu (A) vai guanozīnu (G), kā rezultātā nākamajā replikācijas kārtā tiek ievietotas nepareizas bāzes (piemēram, A → G vai G → A aizvietojumi).

Netiešā mutaģenēze: NHC-TP integrācija var mainīt RNS virkņu lokālo konformāciju, izraisot RdRp "slīdēšanu" un izraisot bāzes ievietošanu vai dzēšanu (indelus).

Mutation accumulation effect: single integration may only cause individual mutations, but viral RNA replication is extremely fast (COVID-19 can produce about 10 ¹² viral particles every day), resulting in exponential accumulation of mutations in the virus population. When the mutation rate exceeds the virus tolerance threshold (usually requiring a mutation frequency of>1%), vīrusa genoms zaudēs funkcionālo integritāti, nespēs sintezēt efektīvas olbaltumvielas vai pabeigt montāžu, un galu galā to attīrīs saimnieka imūnsistēma.

Molnupiravira (RdRp) mērķis ir ļoti konservēts RNS vīrusos, un tā mutagēnais mehānisms nav atkarīgs no vīrusam specifiskās proteīna struktūras. Tāpēc tam ir potenciāla aktivitāte pret dažādiem RNS vīrusiem, tostarp:
Koronavīrusu saime: SARS-CoV-2 (sākotnējais celms un Alpha, Beta, Delta, Omicron un citi varianti) SARS-CoV, MERS-CoV.
Orthomyxoviridae: A gripas vīruss (IAV), B gripas vīruss (IBV).
Paramyxoviridae: respiratorais sincitiālais vīruss (RSV), masalu vīruss.
Maza RNS vīrusu saime: norovīruss, poliovīruss.

Saskaņā ar Pasaules Veselības organizācijas (PVO) un valsts zāļu regulatīvo aģentūru (piemēram, FDA, EMA) apstiprinājuma atzinumiem Molnupiravira indikācijas ir:
Populācija: pieauguši pacienti ar vieglu vai vidēji smagu COVID-19 infekciju (vecāki par 18 gadiem vai vienādi).
Riska stratifikācija: ir jābūt augstiem{0}}riska faktoriem, lai pārietu uz smagu slimību, tostarp:

Vecums ir lielāks vai vienāds ar 60 gadiem;
nav vakcinēts ar Covid-19 vakcīnu vai imūnreakcija ir nepietiekama;
Pamatslimības (piemēram, aptaukošanās, diabēts, hroniskas sirds un plaušu slimības, hroniskas nieru slimības, imūnsupresija);
Vēlīna grūtniecība (sver plusus un mīnusus, parasti kontrindicēta).
Laika logs: Sāciet ārstēšanu 5 dienu laikā pēc simptomu parādīšanās, lai maksimāli palielinātu vīrusa replikācijas kavēšanas periodu.

Galvenais pētījums (MOVE OUT): 1433 nevakcinēti augsta riska pacienti, kas netika hospitalizēti, tika nejauši iedalīti Molnupiravira grupā (800 mg divas reizes dienā, 5 dienas), vai placebo grupā.
Primārais mērķa kritērijs (hospitalizācija vai nāve 28 dienu laikā) sastopamība: Molnupiravira grupa: 7,3% (28/385); Placebo grupa: 10,1% (37/365); Relatīvā riska samazināšana (RRR): 28% (95% TI: 2% -48%).

Sekundārais beigu punkts: vīrusu slodzes samazināšanās ātrums: 5. dienā vīrusu slodzeMolnupiravira pulverisgrupa samazinājās par aptuveni 0,3 log ₁₀ kopiju/ml, salīdzinot ar sākotnējo līmeni (p=0.02); Simptomu mazināšanas laiks: mediāna saīsināta par 1 dienu (10 dienas pret 11 dienām, p=0.07).

Eksperimenti ar dzīvniekiem ir parādījuši, ka Molnupiravirs var samazināt inficēšanās risku ciešā kontaktā, taču dati par pētījumiem par cilvēkiem ir ierobežoti, un pašlaik tas nav ieteicams kā ikdienas profilakses līdzeklis.

Molnupiraviru var lietot kā alternatīvu neitralizējošām antivielām vai Paxlovid pacientiem ar B šūnu vai T šūnu disfunkciju (piemēram, pacientiem ar AIDS un pēc asins audzēju ķīmijterapijas), taču ir jāuzrauga vīrusu slodzes atsitiens.

Eksperimentos ar dzīvniekiem pierādīts, ka lielas devas var izraisīt augļa kaulu deformācijas, tāpēc grūtniecības laikā tās ir kontrindicētas; Sievietēm, kas baro bērnu ar krūti, barošana ar krūti jāpārtrauc uz 5 dienām pēc ārstēšanas beigām.