Paklitaksela pulveris CAS 33069-62-4

Paklitaksela pulveris(PTX) ir ļoti efektīvas, zemas toksicitātes un plaša -spektra dabiskas pretvēža zāles ar molekulāro formulu C47H51NO14 un CAS 33069-62-4. Klīniski to plaši izmanto krūts vēža, olnīcu vēža, dažu galvas un kakla vēža un plaušu vēža ārstēšanā. Paklitaksels kā diterpenoīdu alkaloīdu savienojums ar pretvēža iedarbību ir piesaistījis lielu botāniķu, ķīmiķu, farmakologu un molekulārbiologu uzmanību, pateicoties tā jaunajai un sarežģītajai ķīmiskajai struktūrai, plašām un nozīmīgām bioloģiskajām aktivitātēm, jaunajam un unikālajam darbības mehānismam un ierobežotajiem dabas resursiem, padarot to par pasaulē atpazīstamu pretvēža zvaigzni un pētniecības centru otrajā pusē gadsimtā.

Relatīvā molekulmasa ir 853,91. Paklitaksels ir balts kristālisks pulveris, kas ir bez smaržas, bez garšas un nešķīst ūdenī. Tas viegli šķīst organiskos šķīdinātājos, piemēram, metanolā, acetonitrilā, hloroformā un acetonā, un gandrīz nešķīst ūdenī. Pašlaik klīniskajos preparātos kā šķīdinātājs tiek izmantots polioksietilēna rīcineļļas (Cremophor EL) un bezūdens etanola (v/v) 50:50 šķīdums. Paklitaksels ir pakļauts ne-specifiskai saistīšanai ar stikla vai plastmasas virsmu šķīdumā, kā rezultātā samazinās koncentrācija.

Paklitaksels, kas pazīstams kā ķīmijterapijas zāles, var kavēt vēža šūnu proliferāciju, izraisot šūnu cikla apstāšanos un izraisot mitotiskas katastrofas. Kā zināms, paklitaksels vēža gadījumā var izraisīt dažādu šūnu nāvi. Ir pierādīts, ka paklitaksels ne tikai izraisa mitotiskas katastrofas mitozes laikā, bet arī izraisa vairāku proapoptotisko mediatoru ekspresiju un regulē antiapoptotisko mediatoru aktivitāti.

Paklitaksels ir dabīgs pretvēža līdzeklis{0}}, kas iegūts no Taxus chinensis mizas. Kopš tās atklāšanas 1962. gadā, tā ir kļuvusi par vienu no galvenajām zālēm vēža ārstēšanas jomā, pateicoties tās unikālajam pretvēža mehānismam un plašajam klīniskajam pielietojumam. Tās darbības mehānisms stabilizē mikrotubulu struktūru, bloķē audzēja šūnu mitozi un tai ir nozīmīga terapeitiska iedarbība uz dažādiem ļaundabīgiem audzējiem.

Galvenā terapeitiskā joma: stūrakmens zāles cieto audzēju ārstēšanai

 

Tas ir pirmais dabīgas augu izcelsmes ķīmijterapijas līdzeklis, ko apstiprinājusi FDA. Tās galvenās indikācijas attiecas uz trīs augstas sastopamības ļaundabīgiem audzējiem: olnīcu vēzi, krūts vēzi un nesīkšūnu plaušu vēzi, un pakāpeniski izvēršas par cieto audzēju laukiem, piemēram, galvas un kakla vēzi, barības vada vēzi un dzemdes kakla vēzi.

1. Olnīcu vēzis: divējāda loma: pirmās -līnijas ārstēšanā un recidīva gadījumā
Olnīcu vēzis bija agrākā apstiprinātā paklitaksela indikācija. Klīniskie pētījumi ir parādījuši, ka platīnu saturošu zāļu, piemēram, karboplatīna, kombinācija var ievērojami pagarināt pacientu ar progresējošu olnīcu vēzi dzīvildzi bez slimības progresēšanas. Pret platīnu rezistentam olnīcu vēzim monoterapijas objektīvās atbildes reakcijas rādītājs ir 20–30%, tādēļ tas ir standarta glābšanas plāns recidivējošiem pacientiem.

 

Tās darbības mehānisms ir inhibēt mikrotubulu depolimerizāciju, bloķēt audzēja šūnu dalīšanās ciklu un izrādīt selektīvu toksicitāti, īpaši pret strauji proliferējošām audzēja šūnām.

2. Krūts vēzis: pilna cikla pārklājums no adjuvanta ārstēšanas līdz metastātiskam vēzim
Tā ieņem galveno vietu krūts vēža ārstēšanā. Limfmezglu pozitīva krūts vēža adjuvantai ārstēšanai antraciklīna zāļu (piemēram, doksorubicīna) kombinācija var samazināt atkārtošanās risku par 50%; Metastātiska krūts vēža gadījumā kā otrās līnijas ārstēšanas zāles objektīvais remisijas rādītājs pacientiem, kuri ir rezistenti pret antraciklīnu, joprojām var būt 30–40%. Tās zāļu formas jauninājumi (piemēram, albumīnu saistošais paklitaksels) vēl vairāk uzlaboja efektivitāti un uzrādīja labākus izdzīvošanas ieguvumus trīskārši negatīvos krūts vēža apakštipos.

 

3. Nesīkšūnu plaušu vēzis: standartizēta shēma kombinētai ķīmijterapijai
Kombinētās platīna zāles (piemēram, cisplatīns) ir pirmās -līnijas ķīmijterapijas shēma nesīkšūnu plaušu vēža (NSŠPV) ārstēšanai, īpaši piemērota progresējošiem vai metastātiskiem pacientiem. Pētījumi liecina, ka šī pieeja var pagarināt pacientu vidējo dzīvildzi līdz 10-12 mēnešiem un ir efektīvāka par adenokarcinomu plakanšūnu karcinomas apakštipu ārstēšanā. Inhibējot audzēja angioģenēzi un sinerģiski uzlabojot pretvēža iedarbību ar zālēm, kuru pamatā ir platīns, tā ir kļuvusi par svarīgu sastāvdaļu visaptverošā plaušu vēža ārstēšanā.

 

4. Citi cietie audzēji: pielietojuma robežu paplašināšana
Tas ir arī parādījis terapeitisko efektu tādās jomās kā galvas un kakla audzēji, barības vada vēzis un dzemdes kakla vēzis. Piemēram, lokāli progresējošas galvas un kakla plakanšūnu karcinomas gadījumā paklitaksela TPF shēma kombinācijā ar cisplatīnu un fluoruracilu var ievērojami uzlabot vietējās kontroles ātrumu; Barības vada vēža ķīmijterapijā līdzstrāvas shēma kopā ar cisplatīnu ir kļuvusi par standarta izvēli progresējošiem pacientiem. Turklāt tiek veikti arī pētnieciskie pētījumi par retiem audzējiem, piemēram, Kapoši sarkomu un kuņģa vēzi.

Īpašs pielietojuma scenārijs: Personalizēta precīzās medicīnas prakse

 

Lietojumprogramma neaprobežojas tikai ar tradicionālo ķīmijterapiju, bet arī atspoguļo precīzās medicīnas praktisko virzienu īpašām populācijām, pret zālēm{0}}rezistentiem pacientiem un jauniem preparātiem.

1. Ārstēšana īpašām populācijām: devas pielāgošana un riska pārvaldība
Gados vecāki pacienti: olnīcu vēža pacientiem, kas vecāki par 70 gadiem, iknedēļas monoterapijas shēma (piemēram, 60 mg/m² reizi nedēļā) var samazināt kaulu smadzeņu nomākuma risku, vienlaikus saglabājot efektivitāti.

Pacientiem ar aknu darbības traucējumiem: pacientiem ar vieglu aknu disfunkciju deva jāsamazina par 20–30%, savukārt pacientiem ar smagiem aknu darbības traucējumiem jāizvairās no tās lietošanas, lai izvairītos no neirotoksicitātes, ko izraisa zāļu uzkrāšanās.
 

 

Grūtnieces: Tam ir embriotoksicitāte, un tas ir kontrindicēts grūtniecēm un sievietēm zīdīšanas laikā. Stingra kontracepcija ir nepieciešama līdz 6 mēnešiem pēc ķīmijterapijas beigām.

2. Pret zāļu-rezistentu pacientu ārstēšana: mehānismu izpēte un programmas optimizācija
Pret platīnu rezistenta olnīcu vēža gadījumā gemcitabīna vai bevacizumaba kombinācija var pārvarēt dažus rezistences mehānismus un palielināt objektīvās atbildes reakcijas līmeni līdz 40–50%. Trīskārši negatīva krūts vēža gadījumā imūnķīmijterapijas kombinācija ar imūnkontroles punkta inhibitoriem (piemēram, pabolizumabu) var ievērojami pagarināt dzīvildzes periodu bez slimības progresēšanas, uzlabojot T šūnu infiltrāciju.

 

3. Jaunu formulējumu pielietošana: efektivitātes un drošības uzlabošana
Ar albumīnu saistītais paklitaksels: tas apvieno paklitakselu ar albumīnu, izmantojot nanotehnoloģiju, samazina ar šķīdinātāju saistīto toksicitāti, ļauj ievadīt lielākas devas (piemēram, 260 mg/m2 ik pēc 3 nedēļām) un parāda efektivitāti ugunsizturīgos audzējos, piemēram, aizkuņģa dziedzera vēža un melanomas gadījumā.
Paklitaksela liposomas: izmantojot liposomu iekapsulēšanas tehnoloģiju, lai samazinātu zāļu izplatīšanos normālos audos, samazinātu alerģiskas reakcijas un neirotoksicitāti, piemērots pacientiem ar alerģijām.

Paklitaksela polimēru micellas: veido nanomicellas, izmantojot polimēru materiālus, pagarina zāļu pussabrukšanas{0}}periodu un nodrošina ilgstošu-noturīgu izdalīšanos. Tam ir potenciāls plaušu vēža un krūts vēža uzturošajā ārstēšanā.

1979. gadā ASV Einšteinas Medicīnas koledžas molekulārais farmakologs Dr. Horvics izskaidroja unikālo paklitaksela pretvēža mehānismu: paklitaksels var izraisīt mikrotubulu proteīnu un mikrotubulu dimēru, kas veido mikrotubulus, dinamisko līdzsvaru, lai zaudētu, inducētu un veicinātu mikrotubulu polimerizāciju, mikrotubulu polimerizāciju un veicinātu mikrotubulu polimerizāciju. tādējādi stabilizējot mikrotubulus un kavējot vēža šūnu mitozi un izraisot apoptozi, efektīvi novēršot vēža šūnu proliferāciju un iedarbojoties pret-vēzi.

 

Faktiski mikrotubulu proteīni, kas ir cieši saistīti ar šūnu mitozi, gandrīz vispārēji atrodas visās eikariotu šūnās, un tie var atgriezeniski agregēties mikrotubulās, kas ir nepieciešami hromosomu atdalīšanai. Mikrotubulas ir citoskeleta sastāvdaļa, kas ir izplatīta visā šūnu citoplazmā. Tam ir dinamiskas agregācijas un disociācijas īpašības, un tai ir svarīga loma šūnu morfoloģijas, šūnu dalīšanās, signālu pārraides un vielu transportēšanas uzturēšanā. Mikrotubulas uztur šūnu struktūru un veido citoskeletu kopā ar mikrofilamentiem un starpšķiedrām.

 

Tie veido arī skropstu un flagellu iekšējo struktūru, nodrošinot platformu intracelulārai transportēšanai un piedaloties dažādos šūnu procesos, tostarp sekrēcijas pūslīšu, organellu un intracelulāro vielu kustībā. Turklāt tie piedalās arī šūnu dalīšanā (mitozē un mejozē), tostarp vārpstu veidošanā un eikariotu hromosomu sadalīšanā. Pēc mitozes šīs mikrotubulas atkal sadalās mikrotubulu proteīnos. Īslaicīga āmura formas mikrotubulu imitācijas sadalīšanās var galvenokārt iznīcināt neparasti dalošās šūnas.

 

Dažas svarīgas pretvēža zāles, piemēram, kolhicīns, vinblastīns, vinkristīns utt., iedarbojas pret audzēju, novēršot mikrotubulu proteīnu pārprogrammēšanu. Pretēji antimitotiskām pretvēža zālēm paklitaksels bija pirmais medikaments, kas atklāja mijiedarbību ar mikrotubulu proteīnu agregātiem, stabilizējot tos, cieši saistoties ar mikrotubulām. Tika arī konstatēts, ka tam ir laba ietekme uz dažādām cieto audzēju šūnām. Šis jaunais atklājums ir piesaistījis vairāk biologu, kuri izmanto paklitakselu kā biomedicīnas pētniecības instrumentu, pētot nezināmas šūnu aktivitātes jomas un atklājot jaunas metodes pretvēža zālēm.

 

Paklitaksela pulverisir dabisks sekundārs metabolīts, kas atdalīts un attīrīts no ģimnosperm Taxus chinensis mizas, kam ir klīniski pārbaudīta laba pret{0}}audzēju iedarbība, īpaši olnīcu vēža, dzemdes vēža un krūts vēža gadījumā ar augstu vēža sastopamības biežumu. Paklitaksels ir pēdējos gados populārākās pretvēža zāles starptautiskajā tirgū, un nākamajos 20 gados tas tiek uzskatīts par vienu no efektīvākajām pretvēža-zālēm cilvēkiem.
Pēdējos gados iedzīvotāju skaits un vēža sastopamība uz Zemes ir piedzīvojuši strauju pieaugumu, un arī pieprasījums pēc paklitaksela ir ievērojami pieaudzis. Klīniskajiem un zinātniskajiem pētījumiem nepieciešamo paklitakselu galvenokārt iegūst tieši no Ķīnas īves. Tā kā auga organismā ir salīdzinoši zems paklitaksela saturs (tikai 0,069% atzīts par augstāko saturu īslapu Ķīnas īves mizā), no aptuveni 13,6 kg mizas var iegūt 1 g paklitaksela. Lai ārstētu olnīcu vēža slimnieku, ir nepieciešami 3–12 sarkanie īves koki, kas ir vecāki par simts gadiem, kā rezultātā Ķīnas īve ir izcirsta lielā daudzumā, kā rezultātā šī vērtīgā koku suga atrodas uz izmiršanas robežas. Turklāt Taxus resursi ir ļoti ierobežoti, un Taxus augu augšana ir lēna, kas rada lielas grūtības paklitaksela tālākai attīstībai un izmantošanai.
Lielā mērā ir noskaidrots paklitaksela biosintētiskais ceļš, kas sastāv no aptuveni 20 enzīmu soļiem no kopējā diterpenoīda prekursora kumarīna difosfāta līdz pašam paklitakselam. Šo sarežģīto procesu var iedalīt trīs daļās: taksāna kodola avots un veidošanās, taksāna kodola skeleta modifikācija, ß - fenilpropanoīda CoA sānu ķēžu sintēze un paklitaksela montāža. Lai gan ķīmiskā sintēze ir pabeigta, tai trūkst rūpnieciskas nozīmes stingro prasību, zemās ražības un lielā finansējuma dēļ. Paklitaksela daļēji sintētiskā metode tagad ir samērā nobriedusi un tiek uzskatīta par efektīvu veidu, kā papildus mākslīgai audzēšanai paplašināt paklitaksela avotus. Daļēji sintētiskā metode var maksimāli izmantot augu resursus, taču tā būtiski neatšķiras no tiešās paklitaksela ekstrakcijas, kas prasa lielu Taxus koku patēriņu un joprojām nevar būtiski atrisināt augu trūkuma problēmu. Acīmredzot paklitaksela ekstrakcija no Taxus chinensis augu audiem ir ļoti ierobežota, un ir ļoti svarīgi atrast jaunus veidus, kā iegūt paklitakselu.

Ar albumīnu saistītais paklitaksels ir romānspaklitaksela pulverisformulējums, kas izmantots dažādu cieto audzēju ārstēšanā. Šīm zālēm ir spēcīga pretvēža iedarbība, un to pašlaik lieto olnīcu vēža, krūts vēža, aizkuņģa dziedzera vēža un citu slimību ārstēšanai. Tomēr tam ir smaga neirotoksicitāte un tas var izraisīt perifēro neiropātiju. Pacienti bieži izjūt nejutīgumu un dedzinošas sāpes rokās un kājās, kas smagos gadījumos var izraisīt ārstēšanas pārtraukšanu. Līdz šim nav bijusi efektīva profilakses un ārstēšanas metode.

Populāri tagi: paclitaxel pulveris cas 33069-62-4, piegādātāji, ražotāji, rūpnīca, vairumtirdzniecība, pirkt, cena, vairumā, pārdošanai