Tofacitinib pulveris CAS 477600-75-2

Tofacitiniba pulveris, kuru molekulārā formula ir C16H20N6O, molekulmasa ir 312,38 g/mol, CAS 477600 - 75 - 2. Tas ir balts līdz balti ciets, parasti pulvera vai kristāla formā, un tam nav acīmredzamas smakas vai garšas. Tas ir lipofīls savienojums, ko var izšķīdināt dažādos organiskos šķīdinātājos, piemēram, dimetilsulfoksīdā, metanolā, etanolā, toluolā un acetonā. Tā ir molekula ar hirālu centru un pastāv kā divi stereoizomēri. Tās optiskā rotācija ir -90 grāds (c =1, metanols), kas pieder kreisās rokas vielai. ir jauns, perorāli ievadīts mazu molekulu savienojums reimatoīdā artrīta (RA) un citu autoimūnu slimību, piemēram, čūlainas kolīta un psoriāzes, ārstēšanai. Tas ir Janus kināzes (JAK) inhibitors, kas bloķē vairākus signalizācijas ceļus šūnās, samazinot iekaisumu un hiperaktīvu imūnsistēmu.

Tofacitinibs, kas pazīstams arī kā citrāta tofacitiniba tabletes vai tofacitinibs, ir perorāla Janus kināze (JAK) inhibitors, kas rada anti - iekaisuma un imūnmodulējošu iedarbību, kavējot JAK - statu signālu ceļu, un bloķējot dažādu iekaisuma stikla stiepienu signālu.

Reimatoīdais artrīts (RA)

 

Ārstēšanas fons:
Reimatoīdais artrīts ir hroniska iekaisuma autoimūna slimība, kurai raksturīga sinoviālo audu iekaisuma proliferācija un progresējoša locītavu skrimšļa iznīcināšana.
Jak - STAT signalizācijas ceļš ir ļoti izteikts RA pacientu sinoviālajos audos un tam ir nozīmīga loma RA patoģenēzē.
Terapeitiskais efekts:
Tofacitinibs kavē JAK fosforilēšanu, novērš stat fosforilēšanu, samazina pakārtoto iekaisuma citokīnu sintēzi un bloķē dažādu citokīnu, piemēram, IL - 2, IL-6, IL-7, IL-17, IL-21, IFN-sintēzi un sekrēciju.
Inhibit Cd 4+ T šūnu proliferācija un citu iekaisuma šūnu vervēšana, mazina sinoviālo iekaisumu un locītavu bojājumus RA pacientiem un uzlabo klīniskos simptomus.

 

Klīniskais pētījums:
Vairāki klīniskie pētījumi ir apstiprinājuši tofacitiniba efektivitāti un drošību RA ārstēšanā.
610 - Klīniskajā pētījumā 610 RA pacienti, kuri labi nereaģēja uz antireimatiskām zālēm (DMARD), saņēma tofacitinibu (5 mg vai 10 mg, iekšķīgi, divas reizes dienā) vai placebo 3 mēnešus, kam sekoja tofacitiniba ārstēšana. Rezultāti parādīja, ka pēc ārstēšanas ar tofacitinibu veselības novērtēšanas anketas invaliditātes indeksa (HAQ-DI) novērtēšana ievērojami uzlabojās, ievērojami palielinājās ACR20 reakcijas līmenis, un slimības aktivitātes rādītājs ievērojami uzlabojās.
12 - mēneša starptautiskajā daudzcentru, nejaušinātā dubultā {- neredzīgajā, placebo kontrolētā klīniskajā pētījumā, kurā piedalījās 20 vietējās slimnīcas, kopumā 792 pacienti ar vidēji smagu vai smagu aktīvu RA, kas labi nereaģēja uz DMARD ārstēšanu, kas ir nejauši sadalīti trīs grupās un tika piešķirti tofacitinib 5mg, 10Mg un placebo, kas.

 

Eksperimentālie rezultāti to parādījatofacitiniba pulverisvar ievērojami uzlabot aktīvo RA pacientu stāvokli, kuriem ir slikta reakcija uz DMARD ārstēšanu, palielina ACR20 reakcijas līmeni un palielinoties devai, ACR70 reakcijas līmeņa paaugstināšanās laiks ir uzlabots.

Zāļu plāns:
Ieteicamā deva pieaugušajiem parasti ir 5 miligrami divas reizes dienā. Atkarībā no stāvokļa reakcijas un tolerances devu dažreiz var pielāgot.
Tofacitinibu var lietot pirms vai pēc ēšanas, un pārtika to būtiski neietekmē.

Psoriātiskais artrīts (PSA)

 

Ārstēšanas fons:
Psoriātiskais artrīts ir hroniska iekaisuma slimība, ko izraisa imūnsistēmas nelīdzsvarotība vairāku gēnu ģenētiskā fonā, kam raksturīga iekaisuma šūnu, piemēram, T šūnu, dendrītisko šūnu, makrofāgu, dabisko slepkavas šūnu un neitrofilu, infiltrācija.
Pro - iekaisuma cytokine IL-15 ir ļoti izteikts skartajās psoriāzes ādas apgabalos un var izraisīt anti-apoptotisku keratinocītu veidošanos.
Terapeitiskais efekts:
Tofacitinibs kā JAK inhibitors var vēl vairāk kavēt dažādu citokīnu ražošanu, ieskaitot IL - 15, bloķējot JAK-Stat signalizācijas ceļu, spēlējot svarīgu lomu psoriāzes mazināšanā.

 

Klīniskais pētījums:
Pašlaik divi no pieciem III fāzes tofacitiniba klīniskajiem pētījumiem ir guvuši panākumus pieaugušiem pacientiem ar smagu hronisku plāksnes psoriāzi. Salīdzinot ar kontroles grupu, tofacitiniba grupas pacientu īpatsvars, kuri sasniedza psoriāzes apgabala un smaguma indeksa (PASI) samazināšanos par 75%, un reakcija uz "notīrītu" vai "gandrīz notīrītu" uz ārstu globālo novērtēšanas indeksu (PGA) ievērojami palielinājās, norādot, ka tofacitinibs ievērojami pārzina PSOriasis stāvokli.
Zāļu plāns:
Ieteicamā reimatoīdā artrīta deva ir tāda pati, kas ir 5 miligrami divas reizes dienā.

Čūlainais kolīts (UC)

 

Ārstēšanas fons:
Čūlainais kolīts ir hroniska - specifiska iekaisuma slimība, kas ietekmē zarnu, un tās patoģenēze nav pilnībā izprotama. Pašlaik tiek uzskatīts, ka tas ir saistīts ar vairākiem faktoriem, piemēram, ģenētiku, vidi, mikrobu infekcijām un imunitāti, starp kuriem imunoloģiskajiem mehānismiem ir liela nozīme UC patoģenēzē.
Terapeitiskais efekts:
Vairāki pētījumu rezultāti parādīja, ka Jak1, Jak3 un Jak - STAT signalizācijas ceļiem ir svarīga loma UC rašanās un attīstībā. Tofacitinibs samazina zarnu iekaisumu, mazina tādus simptomus kā caureja, sāpes vēderā un taisnās zarnas asiņošanu, kavējot šos ceļus.

 

Klīniskais pētījums:
8 - nedēļas II fāzes klīniskajā pētījumā pacienti ar mērenu vai smagu UC tika ārstēti ar tofacitinibu, un ārstēšanas grupai bija labāka klīniskā reakcija, klīniskā remisija un zarnu gļotādas labošana nekā kontroles grupai. C-reaktīvā olbaltumvielu (CRP) un fekāliju kalprotektīna koncentrācija tika ievērojami samazināta, salīdzinot ar kontroles grupu.
Zāļu plāns:
Sākotnējā deva var būt 10 miligrami divas reizes dienā 8 nedēļas, un to var pielāgot līdz 5 miligramiem divas reizes dienā kā uzturēšanas terapiju, pamatojoties uz ārstēšanas reakciju.

Citas slimības

 

Krona slimība (CD):
Tofacitinibs ir izmantots arī klīniskajos pētījumos, lai ārstētu Krona slimību, un tas parādīja zināmu efektivitāti. Tas var mazināt slimības simptomus un uzlabot pacientu dzīves kvalitāti, kavējot iekaisuma reakcijas.
4 nedēļu II fāzes klīniskajā pētījumā pacienti ar mērenu vai smagu CD tika ārstēti ar tofacitinibu, un salīdzinot ar kontroles grupu, CRP un fekāliju kalprotektīna koncentrācija tofacitiniba ārstēšanas grupā tika ievērojami samazināta.
Alopecia Areata:
Daži mazi - mēroga klīniskie pētījumi parādīja, ka tofacitinibam var būt zināma efektivitāte alopēcijas Areata ārstēšanā. Tas var veicināt matu atjaunošanos un uzlabot alopēcijas pacientu simptomus.

Tofacitiniba darbības mehānisms alopēcijas Areata ārstēšanā var būt saistīts ar tā jak signalizācijas ceļa kavēšanu. JAK signalizācijas ceļam ir arī nozīme matu augšanā un attīstībā.

 

Inhibējot jak kināzi, tofacitinibs var regulēt matu folikulu šūnu augšanu un diferenciāciju, veicinot matu atjaunošanos.
Ankilozējošais spondilīts (AS):
Tofacitinibs ir piemērots pieaugušiem pacientiem ar aktīvu ankilozējošu spondilītu, īpaši tiem, kuri labi nereaģē uz adekvātu ārstēšanu ar nesteroīdām anti - iekaisuma zālēm (NPL).
Pētījumi liecina, ka MRI aktivitātes rādītāji var ievērojami samazināt mugurkaula iekaisumu (piemēram, mugurkaula ķermeņa iekaisumu un aizmugurējos sānu elementus). Neliels - skalas klīniskais pētījums novēroja, ka pēc 12 ārstēšanas nedēļām sakroiliaka locītavas iekaisuma pakāpi var efektīvi uzlabot (novērtēts ar SPARCC punktu skaitu).

Tomēr pašlaik ķīniešu kontinentālajā narkotiku regulatīvās iestādes nav oficiāli apstiprinājušas norādi, un ārstiem ir jānovērtē īpašais pieteikums saskaņā ar pacienta situāciju.

Tofacitiniba pulveris, pazīstams arī kā CP-690,550, ir jauns perorāls mazu molekulu jak inhibitors, kas norādīts reimatoīdā artrīta un citu autoimūnu slimību ārstēšanai. Turpmāk sīkāk tiks ieviestas dažādas tofacitiniba sintētiskās metodes.

Iepriekš minētās četras metodes ir pārbaudītas, starp kurām primārā amīna metode, epoksīda savienojuma metode un reducējošā savienojuma metode ir samērā nobriedusi un viegli sasniegt lielu - mēroga ražošanu, un ir galvenās tofacitiniba rūpnieciskā tofacitiniba metodes.

Tofacitinib ķīmiskais nosaukums ir (3R, 4R) - 4-metil-3- (metil-(7h-pirolo [2,3-D] pirimidīns-4-il) amino) piperidīns-1-karboksilāts, tā molekulārā formula ir C16H20N6O, molekulmas svars It ir 312.38 g/mol. Tas nozīmē, ka tofacitinibs sastāv no 16 oglekļa atomiem, 20 ūdeņraža atomiem, 6 slāpekļa atomiem un 1 skābekļa atoma.

Tofacitiniba molekulārā struktūra ir parādīta zemāk redzamajā attēlā:

No struktūras var redzēt, ka tofacitinibs sastāv no divām galvenajām strukturālajām vienībām: karbazola gredzena un pirolopirimidīna gredzena. Metilamino grupa un karboksilātu grupa ir piestiprināta pie karbazola gredzena, kas var reaģēt ar citiem savienojumiem caur karbonskābes daļu. Metilpurīna gredzens un trimetilpropilamino grupa ir savienoti ar pirolopirimidīna gredzenu, ko var kombinēt ar citiem ligandiem. Metilamino grupa starp karbazolu un pirolopirimidīnu ir pamatstruktūraTofacitiniba pulveris.

Tofacitinibs ir jauns perorāls mazu molekulu jak inhibitors dažādu autoimūnu slimību ārstēšanai. Šajā rakstā būs aprakstīta tofacitiniba atklāšanas vēsture.

1. Jaks un Jak signalizācijas ceļš:

Pirms iedziļināties tofacitiniba atklāšanas procesā, mums jāsaprot Jaks un Jak signalizācijas ceļš.

Jaks (Janus kināzes) ir signalizācijas olbaltumvielu klase, kurām ir galvenā loma šūnu apoptozes, augšanas un diferenciācijas jomā. Tie veicina šūnu signālu pārnešanu, saistoties ar specifiskiem šūnu membrānas receptoriem. Konkrēti, JAKS regulē specifiskus pakārtotos mērķus, piemēram, statistiku (signāla pārveidotājus un transkripcijas aktivatorus), izmantojot tirozīnkināzes aktivitāti, tādējādi ietekmējot gēnu ekspresiju un šūnu darbību.

JAK signalizācijas ceļš ietekmē cilvēku veselības un slimību stāvokļus. Normālos apstākļos tie nodrošina imūno aizsardzību un veicina šūnu proliferāciju un diferenciāciju. Tomēr dažās slimībās JAKS un to atbilstošie receptoru faktori ir neparasti aktivizēti, izraisot tādas blakusparādības kā autoimūnas slimības, vēzis un iekaisuma reakcija.

Tāpēc JAKS inhibitori ir kļuvuši par pētījumu. Viņi var kontrolēt autoimūnu reakciju un slimības attīstību, traucējot JAK signalizācijas ceļam, samazinot toksiskās blakusparādības un iegūstot labāku terapeitisko efektu.

2. Tofacitinib atklāšanas process:

Tofacitinib sākotnēji atklāja Pfizer pētnieki. Sākotnēji viņi koncentrējās uz JAK3 un tā signalizācijas ceļu, jo JAK3 kā šūnu imunitātes regulatoram ir galvenā loma T šūnu, B šūnu un NK šūnu proliferācijā, diferenciācijā un funkcijā.

2006. gadā Pfizer pētnieki sāka dažu Jak3 selektīvo inhibitoru farmakoloģisko skrīningu un beidzot identificēja tofacitinibu kā JAK3 inhibitoru kandidātu. Tomēr vēlākie atklājumi parādīja, ka tofacitinibs var ietekmēt JAK1 un JAK2 signalizācijas ceļus papildus JAK3 kavēšanai.

2012. gadā FDA apstiprināja tofacitinibu kā perorālu zāles reimatoīdā artrīta ārstēšanai. Kopš tā laika tofacitinibs ir tālāk pētīts un atklājis, ka tam ir arī laba terapeitiskā ietekme citās autoimūnās slimībās.

3. Tofacitiniba farmakoloģiskās īpašības:

Tofacitiniba pulveristai ir vairākas farmakoloģiskas īpašības, un tā ir perorāli ievadīta mazu molekulu JAK inhibitors.

Pirmkārt, tofacitinibs ir selektīvs: tas galvenokārt kavē Jak1 un Jak3 un ir mazāk selektīvs Jak2. Šī selektivitāte var samazināt nevēlamas toksiskas blakusparādības, kas traucē JAK2 ceļiem, piemēram, trombocītu un eritropoēzi.

Otrkārt, tofacitinibu var lietot mutiski: tofacitinibs ir perorāls mazu molekulu savienojums, kuru ir viegli lietot un lietot. Tas ir šķīstošs un ar labu biopieejamību, to var ātri absorbēt un organismā veidot aktīvos metabolītus.

Treškārt, tofacitinibam ir plašs indikāciju klāsts: ir pierādīts, ka tofacitinibam ir laba terapeitiskā iedarbība dažādās autoimūnās slimībās, piemēram, reimatoīdais artrīts, psoriāze, čūlains kolīts un nepilngadīgais artrīts. Tas var ietekmēt imūnsistēmas reakciju un samazināt atbilstošo slimību simptomus, kontrolējot JAK signalizācijas ceļu.

Populāri tagi: tofacitinib pulveris CAS 477600-75-2, piegādātāji, ražotāji, rūpnīca, vairumtirdzniecība, pirkšana, cena, lielapjoma pārdošana