Ikatibanta acetāts

Angiotenzīnu{0}}konvertējošā enzīma inhibitori (AKEI) ir pirmās-līnijas antihipertensīvie līdzekļi, ko plaši izmanto klīniskajā praksē, un tie ir indicēti arī pēc-miokarda infarkta, sirds mazspējas, cukura diabēta, hroniskas nieru slimības un citu traucējumu ārstēšanai. Aptuveni 35 līdz 40 miljoni pacientu visā pasaulē pašlaik saņem AKEI terapiju. Tomēr to klīniskajā lietošanā-angioedēma pastāv potenciāli smaga blakusparādība. Lai gan tā sastopamība ir zema (apmēram 0,1% ~ 0,5%), tā sākas akūti un var skart seju, lūpas, balseni un citas daļas. Jo īpaši balsenes tūska var ātri nosprostot elpceļus, izraisīt nosmakšanu un apdraudēt pacientu dzīvības.

ACEI{0}}inducētās angioneirotiskās tūskas galvenā patoģenēze ir cieši saistīta ar patoloģisku bradikinīna metabolismu: AKEI inhibē angiotenzīnu-konvertējošā enzīma aktivitāti, kas arī darbojas, lai noārdītu bradikinīnu. Šī inhibīcija izraisa patoloģisku bradikinīna līmeņa paaugstināšanos organismā. Pārmērīgs bradikinīns saistās ar B₂ receptoriem uz asinsvadu endotēlija šūnu virsmas, izraisot palielinātu asinsvadu caurlaidību un plazmas ekstravazāciju, un galu galā izraisot lokālu tūsku. Tā kā šāda veida tūsku izraisa bradikinīns{5}}, tradicionālajiem antihistamīna līdzekļiem un glikokortikoīdiem ir vāja terapeitiskā iedarbība, un ir steidzama klīniska vajadzība pēc mērķtiecīgām terapeitiskām zālēm.

Kā ļoti selektīvs bradikinīna B2 receptoru antagonists,Ikatibanta acetātsvar precīzi bloķēt bradikinīna saistīšanos ar B₂ receptoriem un kavēt tūskas rašanos un attīstību no patogēnā pamatcēloņa, nepaļaujoties uz ACEI metabolisko klīrensu. Tāpēc tam ir izteiktas terapeitiskās priekšrocības, un ir sagaidāms, ka tas kļūs par pirmās līnijas terapeitisko līdzekli AKEI-inducētās angioneirotiskās tūskas gadījumā, īpaši piemērots ātrai iejaukšanās gadījumos ārkārtas situācijās, aizpildot nepilnības šīs nevēlamās reakcijas mērķtiecīgā ārstēšanā. Turklāt tā ērtais subkutānas injekcijas veids nodrošina ātru darbības sākumu, vēl vairāk uzlabojot tā pielietojuma potenciālu ārkārtas ārstēšanā.

Astma ir izplatīta hroniska elpceļu iekaisuma slimība ar sarežģītu patoģenēzi, kas saistīta ar vairākiem faktoriem, piemēram, elpceļu hiperreaktivitāti, iekaisuma mediatoru izdalīšanos un imūnsistēmas disfunkciju. Pēdējos gados pētījumos konstatēts, ka bradikinīnam kā nozīmīgam iekaisuma mediatoram ir galvenā loma astmas patoģenēzē: astmas slimnieku bronhoalveolārā skalošanas šķidrumā ir ievērojami paaugstināts bradikinīna līmenis, un tā koncentrācija pozitīvi korelē ar elpceļu iekaisuma smagumu.

Bradikinīns saistās ar B₂ receptoriem elpceļu gludās muskulatūras šūnās, dziedzeru šūnās un iekaisuma šūnās, izraisot elpceļu gludo muskuļu kontrakciju, palielinātu gļotu sekrēciju un iekaisuma šūnu infiltrāciju, kas savukārt izraisa elpceļu sašaurināšanos, sēkšanu, klepu un citus astmas simptomus. Tajā pašā laikā tas var uzlabot elpceļu hiperreaktivitāti un saasināt slimības atkārtošanos.

Pamatojoties uz iepriekš minēto mehānismu, produkts var bloķēt bradikinīna-mediētu elpceļu iekaisuma reakciju un elpceļu hiperreaktivitāti, izmantojot specifisku bradikinīna B₂ receptoru antagonismu, un ir sagaidāms, ka tas kļūs par jaunu adjuvantu astmas ārstēšanā. In vitro eksperimenti un pētījumi ar dzīvniekiem sākotnēji apstiprināja tā efektivitāti: intravenozas injekcijas veidā jūrascūkai.Ikatibanta acetātsno devas-atkarībā inhibēta bradikinīna-izraisīta bronhu sašaurināšanās, samazināta plaušu rezistence un uzlabota plaušu atbilstība.

Ⅱ fāzes daudzcentru, dubultmaskētā, placebo-kontrolētā klīniskajā pētījumā sīkāk tika pētīta inhalējamā produkta efektivitāte pacientiem ar vidēji smagu vai smagu hronisku astmu. Pētījumā tika iekļauti 300 astmas pacienti vecumā no 18 līdz 65 gadiem, kuri tika nejauši sadalīti trīs grupās un saņēma 900 ug, 3000 ug inhalējamo vai placebo trīs reizes dienā 4 nedēļas. Rezultāti parādīja, ka plaušu funkciju rādītāji (piemēram, piespiedu izelpas tilpums 1 sekundē [FEV1], maksimālā izelpas plūsma [PEF]) produktu grupās uzlabojās atkarībā no devas.

3000 ug grupā pēc 4 nedēļu ilgas ārstēšanas plaušu funkcijas rādītāji bija ievērojami palielināti par aptuveni 10%, salīdzinot ar placebo grupu (P<0.001). This improvement began to appear 1~2 weeks after the start of treatment, persisted until the end of treatment, and gradually declined after drug withdrawal, suggesting a definite anti-inflammatory effect of the drug.

Lai gan pētījumā netika konstatētas būtiskas priekšrocības astmas kontroles testa (ACT) rezultāta mazināšanā vai glābšanas medikamentu lietošanas samazināšanā, plaušu funkcijas uzlabošanās ir svarīgs pamats tās izmantošanai astmas ārstēšanā. Pašlaik astmas klīniskie pētījumi joprojām turpinās, koncentrējoties uz tā terapeitiskās vērtības izpēti refraktāras astmas un smagas astmas gadījumā, kā arī ar tradicionālo astmas kombinēto terapiju.

Aknu ciroze ir beigu stadijas aknu slimība, kas progresē no dažādām hroniskām aknu slimībām ar galvenajām patoloģiskām aknu fibrozes pazīmēm un aknu daivu struktūras iznīcināšanu. To bieži pavada virkne komplikāciju, piemēram, portāla hipertensija, papildu asinsrites atvēršanās un aknu mazspēja, kas nopietni ietekmē pacientu dzīves kvalitāti un izdzīvošanas laiku.

Pēdējos gados pētījumos ir konstatēts, ka aknu cirozes un tās komplikāciju rašanās un attīstības gadījumā liela nozīme ir vazoaktīvo vielu, piemēram, bradikinīna, metabolismam: pacientiem ar aknu cirozi aknu audu bojājumu dēļ samazinās bradikinīna noārdīšanās spēja. Tajā pašā laikā portāla hipertensija izraisa zarnu sastrēgumu un zarnu barjeras funkcijas traucējumus, un endotoksēmija aktivizē kallikreīna{1}}kinīna sistēmu, kā rezultātā ievērojami palielinās bradikinīna izdalīšanās.

Pārmērīgs bradikinīna daudzums vēl vairāk saasina portāla hipertensiju, izraisot splanhnisku vazodilatāciju un palielinātu asins plūsmu, kas palielina komplikāciju risku, piemēram, ascītu un barības vada varikozas vēnas plīsumu. Tikmēr bradikinīna{1}}mediētā iekaisuma reakcija paātrina aknu fibrozes procesu un pastiprina aknu funkcijas bojājumus. Turklāt bradikinīns var būt iesaistīts arī nieru darbības traucējumu gadījumā pacientiem ar aknu cirozi, izraisot smagas komplikācijas, piemēram, hepatorenālo sindromu.

Īpaši antagonizējot bradikinīna B₂ receptoru, tas var efektīvi regulēt bradikinīna līmeni organismā un bloķēt tā izraisītās patoloģiskās reakcijas, tādējādi pozitīvi ietekmējot pacientu ar aknu cirozi stāvokli. Pašlaik attiecīgie pētījumi galvenokārt ir vērsti uz eksperimentiem ar dzīvniekiem un provizorisku klīnisko izpēti: aknu cirozes dzīvnieku modeļos produkta ārstēšana ievērojami samazināja portāla spiedienu, samazināja splanchnisko asins plūsmu, samazināja ascīta veidošanos un vienlaikus kavēja aknu iekaisuma reakciju un fibroģenēzi, uzlabojot aknu un nieru funkcijas.

Sākotnējie klīniskie novērojumi atklāja, ka pacientiem ar aknu cirozi, kas sarežģīta ar ascītu, produkta ārstēšana ievērojami paātrināja ascīta izzušanu, samazināja ascīta apjomu un netika novērotas nekādas acīmredzamas blakusparādības.
Nākotnē, padziļinot pētījumus, paredzēts kļūt par adjuvantu terapeitisku līdzekli aknu cirozes komplikāciju (piemēram, ascīta, portāla hipertensijas) gadījumos, sniedzot jaunas idejas un metodes aknu cirozes ārstēšanā, īpaši pacientiem ar vāju atbildes reakciju uz konvencionālo ārstēšanu. Tajā pašā laikā tā inhibējošā iedarbība uz aknu fibrozi var būt arī jauns terapeitiskais mērķis aknu cirozes progresēšanas aizkavēšanai.