Shaanxi BLOOM Tech Co., Ltd. ir viens no pieredzējušākajiem ikatibanta ražotājiem un piegādātājiem Ķīnā. Laipni lūdzam vairumtirdzniecībā augstas kvalitātes ikatibanta pārdošanai šeit no mūsu rūpnīcas. Ir pieejams labs serviss un saprātīga cena.
Ikatibantsir mākslīgi sintezēts peptīdu medikaments ar molekulāro formulu C59H89N19O13S un molekulmasu ar precizitāti līdz 1304,54. Zāles sastāv no 18 aminoskābēm, tostarp vairākām nedabiskām aminoskābēm, piemēram, D-arginīns (D-Arg), tiazolalanīns (Thi), D-terciārais leicīns (D-Tic) un ornitīns (Oic). Tā unikālais aminoskābju izvietojums piešķir tai īpašu bioloģisko aktivitāti, piemēram, rada steriskus šķēršļus, modificējot aminoskābes, lai uzlabotu saistīšanās specifiku ar mērķa receptoriem.
produkti Veidlapa
Ikatibanta COA
 |
||
| Analīzes sertifikāts | ||
| Salikts nosaukums | Ikatibants | |
| Novērtējums | Farmaceitiskā klase | |
| CAS Nr. | 130308-48-4 | |
| Daudzums | 78g | |
| Iepakojuma standarts | PE maisiņš + Al folijas maisiņš | |
| Ražotājs | Shaanxi BLOOM TECH Co., Ltd | |
| Partija Nr. | 202512090051 | |
| MFG | 2025. gada 9. decembris | |
| EXP | 2028. gada 8. decembris | |
| Struktūra |
|
|
| Vienums | Uzņēmuma standarts | Analīzes rezultāts |
| Izskats | Balts vai gandrīz balts pulveris | Atbilst |
| Ūdens saturs | Mazāks vai vienāds ar 5,0% | 0.32% |
| Zudumi žāvējot | Mazāks vai vienāds ar 1,0% | 0.17% |
| Smagie metāli | Pb Mazāks vai vienāds ar 0,5 ppm | N.D. |
| Kā Mazāks vai vienāds ar 0,5 ppm | N.D. | |
| Hg Mazāks vai vienāds ar 0,5 ppm | N.D. | |
| Cd Mazāks vai vienāds ar 0,5 ppm | N.D. | |
| Tīrība (HPLC) | Lielāks vai vienāds ar 99,7% | 99.8% |
| Atsevišķs piemaisījums | <0.8% | 0.54% |
| Kopējais mikrobu skaits | Mazāks vai vienāds ar 750 cfu/g | 90 |
| E. Coli | Mazāks vai vienāds ar 2MPN/g | N.D. |
| Salmonella | N.D. | N.D. |
| Etanols (pēc GC) | Mazāks vai vienāds ar 5000 ppm | 500 ppm |
| Uzglabāšana | Uzglabāt noslēgtā, tumšā un sausā vietā temperatūrā zem 2-8 grādiem | |
|
|
||
|
|
||
ķīmiskā informācija
| C.F: | C59H89N19O13S |
| E.M: | 1304 |
| M.W: | 1305 |
| m/z: | 1304 (100.0%), 1305 (63.8%), 1306 (20.0%), 1305 (6.6%), 1306 (4.5%), 1306 (4.5%), 1307 (4.1%), 1307 (2.9%), 1306 (2.7%), 1307 (1.7%), 1307 (1.3%), 1305 (1.0%) |
| E.A: | C, 54.32; H, 6.88; N, 20.40; O, 15.94; S, 2.46 |
Tas ir sintētisks peptīds, kas sastāv no 10 aminoskābēm (molekulārā formula: C ₅ H ₈ N ₁ O ₁ III S, molekulmasa: 1304,5), kas satur 5 nedabiskas aminoskābes (piemēram, D-Tic, Hyp, Thi u.c.) ar savu unikālo bioloģiskās aktivitātes modifikāciju, un tās. Tā aminoskābju secība ir Arg-Pro-Pro-Hyp-Gly-Ti-Ser-D-Tic-Oic-Arg, kur:
D-Tic (D-2,3-diaminopropionskābe) un Oic (oktahidroindol-2-karbonskābe) ir nedabiskas aminoskābes, kas optimizē receptoru saistīšanās spēju, izmantojot steriskus šķēršļus un lādiņu sadalījumu;
Hyp (hidroksiprolīns) un Thi (tiazola alanīns) pastiprina to afinitāti pret receptoriem, izmantojot ūdeņraža saiti un hidrofobu mijiedarbību;
Arg (arginīna) atlikumi atdarina bradikinīna C-gala struktūru un veido sāls tiltu ar B₂ receptoru skābo kabatu.
Terciārā struktūra:Ikatibantssalocās noteiktā trīsdimensiju konformācijā, pateicoties hidrofobām mijiedarbībām starp aminoskābju sānu ķēdēm, jonu un ūdeņraža saitēm, padarot to ļoti komplementāru ar B₂ receptoru saistīšanās vietu. Tā afinitāte (Ki=0.798 nM) ir līdzīga bradikinīna afinitātei (Ki=0.3 nM), un tā var pretoties bradikinīna liāzes noārdīšanai. Tās efektivitāte ir 2-3 reizes augstāka nekā iepriekšējiem antagonistiem (piemēram, Hoe 140).
Tas ir spēcīgs selektīvs bradikinīna B ₂ receptoru antagonists, kura darbības galvenais mehānisms ir bloķēt bradikinīna saistīšanos ar B ₂ receptoriem, inhibējot bradikinīna izraisītu vazodilatāciju, palielinātu caurlaidību un iekaisuma reakciju, tādējādi ātri atvieglojot iedzimtas angioneirotiskās tūskas (HAE) akūtos simptomus.
Bradikinīna B ₂ receptoru fizioloģiskās funkcijas un patoloģiskās lomas
B ₂ receptori pieder G proteīnu saistīto receptoru (GPCR) saimei un ir plaši izplatīti asinsvadu endotēlija šūnās, gludās muskulatūras šūnās, sensoro nervu galos, kā arī orgānos, piemēram, nierēs un plaušās. Pēc aktivācijas tas katalizē fosfatidilinozitol-4,5-difosfāta (PIP ₂) hidrolīzi caur G q proteīnu saistīto fosfolipāzes C (PLC) ceļu, radot inozitola trifosfātu (IP ∝) un diacilglicerīnu (DAG), kas savukārt:
Intracelulārā kalcija jonu izdalīšanās: IP3 saistās ar endoplazmatiskā tīkla IP3 receptoriem, izraisot Ca ² ⁺ izplūdi un aktivizējot kalmodulīna (CaM) - atkarīgos enzīmus (piemēram, slāpekļa oksīda sintāzi un endotēlija NO sintāzi), veicinot asinsvadu paplašināšanos;
Proteīna kināzes C (PKC) aktivizēšana: DAG aktivizē PKC, inducē asinsvadu endotēlija augšanas faktora (VEGF) un starpšūnu adhēzijas molekulas-1 (ICAM-1) ekspresiju un palielina asinsvadu caurlaidību;
Iekaisuma mediatoru atbrīvošanās: veiciniet tādu iekaisuma faktoru kā interleikīna-6 (IL-6) un audzēja nekrozes faktora alfa (TNF-) izdalīšanos caur kodolfaktora kappa B (NF-κ B) ceļu.
HAE ir autosomāli dominējošs ģenētisks traucējums, ko izraisa C1 esterāzes inhibitora (C1-INH) deficīts vai funkcionālas novirzes. C1 INH ir plazmas serīna proteāzes inhibitors, kas var kavēt kallikreīna kallikreīna sistēmas (KKS) pārmērīgu aktivāciju. Ja ir C1 INH defekts:
Paaugstināta kinināzes aktivitāte: katalizē augstas molekulmasas kininogēna (HMWK) pārvēršanu bradikinīnā;
Bradikinīna uzkrāšanās: bradikinīns aktivizē B ₂ receptorus, izraisot vazodilatāciju, paaugstinātu caurlaidību un iekaisuma reakcijas, izraisot zemādas vai zemgļotādas neniezošu tūsku (bieži sastopama sejā, ekstremitātēs, dzimumorgānos, kuņģa-zarnu traktā un augšējos elpceļos);
Kakla tūskas risks: rīkles gļotādas tūska var izraisīt asfiksiju un ir galvenais HAE nāves cēlonis.
Darbības mehānisms: Bradikinīna -B₂ receptoru ass bloķēšana
Konkurētspējīgi saistoties ar B ₂ receptoriem, bradikinīna bioloģiskā iedarbība tiek bloķēta, un specifiskais mehānisms ir šāds:
Konkurējot ar bradikinīnu par saistīšanos ar to pašu B ₂ receptoru saistīšanās vietu (kas atrodas receptora transmembrānas domēna ekstracelulārajā cilpā), tā saistīšanās spēju ietekmē šādi faktori:
Stereoskopiskās konformācijas komplementaritāte: tā trīs{0}}dimensiju struktūra ir ļoti līdzīga bradikinīna struktūrai, jo īpaši sāls tilts, kas veidojas starp C-gala arginīna atlikumu un receptora skābo kabatu;
Nedabisku aminoskābju modifikācija: D-Tic un Oic novērš bradikinīna lizāzes tuvošanos ar sterisku kavēkli, pagarinot zāļu darbības laiku;
Augstas afinitātes saistīšanās: Ki vērtība (0,798 nM) ir tuvu bradikinīna (0,3 nM) vērtībai, kas var efektīvi aizstāt saistīto bradikinīnu.
Farmakokinētiskās īpašības padara to par ideālu terapeitisku līdzekli akūtu HAE lēkmju gadījumā:
Ātra uzsūkšanās: pēc 30 mg subkutānas injekcijas zāļu maksimālā koncentrācija asinīs (Cmax ≈ 10 μg/mL) tiek sasniegta 30 minūšu laikā, un absolūtā biopieejamība ir 97%;
Īss -pusperiods: terminālais pusperiods- ir 1,2–1,5 stundas, bet viena deva var saglabāt efektivitāti 6–8 stundas (receptoru pārstrādes un zāļu uzkrāšanās dēļ);
Metabolisma neatkarība: neatkarīgi no citohroma P450 (CYP450) enzīmiem, galvenokārt peptidāzes hidrolizē par neaktīviem metabolītiem, izdalās ar urīnu (5% -6%) un izkārnījumiem;
Devas pielāgošana: Gados vecākiem pacientiem klīrensa ātrums samazinās par 40–60%, un deva jāsamazina uz pusi (15 mg), lai izvairītos no zāļu uzkrāšanās.
Signāla ceļa bloķēšana
Tas kavē pakārtoto signālu pārraidi, saistoties ar B ₂ receptoriem, izmantojot šādus ceļus:
Inhibējiet PLC aktivāciju: bloķējiet PIP ₂ hidrolīzi, samaziniet IP ∝ un DAG veidošanos, tādējādi kavējot intracelulāro kalcija jonu izdalīšanos un PKC aktivāciju;
Samazināt asinsvadu caurlaidību: inhibējot Ca ² ⁺/CaM atkarīgo NO sintāzi, samaziniet NO veidošanos un atvieglojiet asinsvadu paplašināšanos;
Iekaisuma reakcijas kavēšana: bloķējot NF - κ B ceļu, samazinot tādu iekaisuma faktoru kā IL-6 un TNF- izdalīšanos, var mazināt audu tūsku un sāpes.
Klīniskais pielietojums
Tās ir trešās zāles HAE ārstēšanai, ko apstiprinājusi FDA (2011), un tās efektivitāte ir apstiprināta trīs dubultmaskētos, randomizētos kontrolētos pētījumos (FAST-1, FAST-2, FAST-3):
Symptom relief time: median time 2.0-2.5 hours (placebo group>4 stundas);
Sākuma ilgums: saīsināts no 10-12 stundām līdz 4-6 stundām;
Ilgtermiņa vadība: FAST-3 pētījums parādīja, ka pacientu ikmēneša krampju biežums samazinājās par vairāk nekā 50%, salīdzinot ar sākotnējo līmeni.
Selektīvi antagonizējot bradikinīna B ₂ receptorus, tiek bloķēta vazodilatācija, palielināta caurlaidība un bradikinīna izraisīta iekaisuma reakcija, tādējādi ātri atvieglojot akūtu HAE lēkmju simptomus. Tā unikālā molekulārā struktūra, efektīvās farmakokinētiskās īpašības un labā drošība padara to par galveno medikamentu HAE ārstēšanai.
Darbības mehānisms un farmakoloģiskās īpašības
1. Mērķis un darbības ceļš
Ikatibantsir spēcīgs selektīvs bradikinīna B ₂ receptoru antagonists. Bradikinīns ir deviņi peptīds, kas tiek pārmērīgi ražots HAE pacientiem C1 esterāzes inhibitoru (C1-INH) trūkuma vai disfunkcijas dēļ. Bradikinīns aktivizē B₂ receptoru, izraisa fosfolipāzes C (PLC) signālu ceļu un veicina intracelulārā inozitola trifosfāta (IP3) palielināšanos, tādējādi atbrīvojot kalcija jonus, izraisot vazodilatāciju, palielinātu asinsvadu caurlaidību un iekaisuma mediatoru izdalīšanos, kas galu galā izraisa sāpes, iekaisumu un audu iekaisumu. Konkurētspējīgi saistoties ar B₂ receptoriem un bloķējot bradikinīna bioloģisko iedarbību, HAE simptomus var ātri atvieglot.
2. Farmakokinētiskās īpašības
Uzsūkšanās un izkliede: pēc 30 mg subkutānas injekcijas absolūtā bioloģiskā pieejamība sasniedza 97%, un zāļu koncentrācija asinīs sasniedza maksimumu (Cmax) 30 minūšu laikā. Jaunu un veselu tēviņu izkliedes tilpums ir 0,25 l/kg, un saistīšanās ātrums ar plazmas olbaltumvielām ir mazāks par 44%, kas liecina, ka tas ir plaši izplatīts audu spraugās.
Metabolisms un izdalīšanās: vielmaiņa nav atkarīga no citohroma P450 (CYP450) enzīmu sistēmas, bet peptidāzes to hidrolizē neaktīvos metabolītos, kas galvenokārt izdalās ar urīnu (5% -6%) un izkārnījumiem. Tā terminālais pusperiods ir 1,2-1,5 stundas, bet tā efektivitātes ilgums var sasniegt 6-8 stundas.
Tās ir sintētiskas peptīdu zāles ar molekulāro formulu C ₅₉ H ₈₉ N ₁₉ O ₁∝ S, molekulmasu 1304,5, kas sastāv no 10 aminoskābēm, tostarp 5 nedabiskām aminoskābēm (piemēram, D-Tic, Hyp utt.). Tā ķīmiskajai sintēzei ir nepieciešama cietās -fāzes peptīdu sintēzes (SPPS) tehnoloģija ar galvenajiem soļiem, tostarp sveķu nesēja atlasi, aminoskābju savienošanu, šķelšanu un attīrīšanu.
1. Sintētisks maršruta dizains: pakāpeniska paplašināšana no C-gala līdz N-galam
Sintēze notiek pēc klasiskās peptīdu sintēzes stratēģijas -, savienojot aminoskābes pa vienai no C-gala (karboksilgala) līdz N-galam (aminogalam). Konkrētās darbības ir šādas:
Sveķu nesēja izvēle
Parasti izmantoto Wang sveķu vai HMP sveķu virsma satur aktīvās hidroksilgrupas, kas var veidot esteru saites ar aminoskābju karboksilgrupām, lai panāktu polipeptīdu ķēžu cieto{0}fāzu noenkurošanu. Piemēram, noteiktā patentā kā sākuma nesējs tiek izmantoti Fmoc Arg (NO ₂) - Wang sveķi ar aizvietošanas pakāpi 0,8 mmol/g, un esterifikācijas reakcijas ceļā uz sveķiem tiek fiksēta pirmā aminoskābe (Fmoc Arg (NO ₂) - OH).
Fmoc aizsarggrupas noņemšana
Apstrādājiet sveķus ar 20% piperidīna/DMF šķīdumu, lai noņemtu Fmoc aizsarggrupu aminoskābju N-galā un atklātu aktīvās aminogrupas. Piemēram, sintēzes procesā ir jānodrošina pilnīga Fmoc grupu atdalīšana, izmantojot 10 atkārtotas "maisīšanas šķīdināšanas reakcijas" darbības.
Aminoskābju savienošana pa vienam
Konjugējiet aizsargātās aminoskābes secīgi, parasti izmantojot HBTU/HOBt/DIPEA sistēmu kā savienojošo reaģentu. Piemēram, etibanta sveķu sintēzē,ikatibantsir nepieciešams, lai secīgi savienotu Fmoc-Oic OH, Fmoc-D-Tic-OH, Fmoc-Ser (tBu) - OH utt. Pēc katras savienošanas reakcijas beigu punkts ir jānosaka, izmantojot indēna ketonu savienošanas metodi, lai nodrošinātu, ka co 9% ir lielāka efektivitāte.
Plaisāšana un aizsardzības noņemšana
Pēc visu aminoskābju konjugātu pabeigšanas peptīds tika atdalīts no sveķiem, izmantojot trifluoretiķskābes (TFA) un līzes buferšķīduma (TFA/fenols/TIS/ūdens =95: 2,5:0,5) maisījumu, vienlaikus noņemot sānu ķēdes aizsarggrupas (piemēram, tBu, Pbf utt.). Piemēram, noteiktā metodē 15 grādu temperatūrā 3 stundas reaģē 130,1 g etibanta Vanga sveķu, un pēc krekinga tiek iegūti 80,2 g neapstrādāta produkta ar tīrību 55,0%.
2. Galvenā tehnoloģija: precīza nedabisku aminoskābju ievadīšana
Struktūra satur vairākas nedabiskas aminoskābes, un tās sintēzei ir jāatrisina šādas tehniskas grūtības:
Ievads D-Tic
D-Tic (oktahidroindola-2-karbonskābe) ir stingra cikliska aminoskābe, un tās ievadīšanai nepieciešami īpaši savienošanas apstākļi. Piemēram, noteiktā patentā savienošanai tiek izmantoti Fmoc Ser (tBu) - D-Tic-OH dipeptīda fragmenti, ievērojami samazinot trūkstošo peptīdu piemaisījumu veidošanos (piemēram, des-D-Tic-etibant).
Šī ir stereoskopiskā vadība
Thi (tiazola alanīns) satur sēra atomus un ir pakļauts racemizācijai. Optimizējot savienošanas reaģentus (piemēram, DIC/HOBt) un reakcijas temperatūru (istabas temperatūru), racēmiskos piemaisījumus (piemēram, D-Thi-ertiban) var kontrolēt zem 0,03%.
Arg sānu ķēdes aizsardzība
Arginīna sānu ķēde satur guanidīna grupas, un tā ir jāaizsargā ar Pbf vai NO ₂ grupām. Piemēram, sintēzes procesā izmantojot Boc-D-Arg (NO ₂) - OPvp kā pēdējo aminoskābi, var samazināt trūkstošo peptīdu piemaisījumu veidošanos (piemēram, des-D-Arg{6}}ertiban).
3. Optimizācijas stratēģija: uzlabojiet ražu un tīrību
Dipeptīdu fragmentu stratēģija
Dipeptīdu fragmentu (piemēram, Fmoc Arg (NO ₂) - Pro OH, Fmoc Ser (tBu) - D-Tic{-OH) iepriekš sintezēšana no divām blakus esošām aminoskābēm var samazināt trūkstošos peptīdu piemaisījumus savienošanas posmā. Piemēram, noteikta metode samazina kopējo piemaisījumu saturu no 8,2% līdz 1,5%, izmantojot dipeptīdu fragmentus.
Plaisāšanas apstākļu optimizācija
Krekinga šķīduma sastāva pielāgošana (piemēram, fenola proporcijas palielināšana) un reakcijas laiks var uzlabot neapstrādāta produkta tīrību. Piemēram, noteiktā patentā tiek izmantots krekinga šķīdums ar TFA/fenolu/TIS/ūdeni =92.5:2,5:2,5, lai palielinātu neapstrādāta produkta tīrību no 55,0% līdz 81,7%.
Inovācijas attīrīšanas procesā
Attīrīšana, izmantojot divpakāpju apgrieztās fāzes hromatogrāfiju: pirmajā posmā izmanto 0,1% TFA/ūdens acetonitrila gradienta eluēšanu, bet otrajā posmā izmanto 0,15% amonija acetāta šķīduma acetonitrila gradienta eluēšanu, kā rezultātā tīrība ir lielāka par 99,5% etibanta. Piemēram, noteikta metode palielina iznākumu no 55,2% līdz 75%, izmantojot divpakāpju attīrīšanu.
4. Rūpnieciskais pielietojums: izmaksu un efektivitātes līdzsvarošana
Sveķu aizstāšana un pārstrāde
Zemu{0}}cenu sveķu nesēju (piemēram, polistirola polietilēnglikola kopolimēru) izstrāde var samazināt izejvielu izmaksas. Piemēram, noteiktā patentā tiek izmantoti pārstrādājami sveķi, kas samazina vienas partijas izmaksas par 30%.
Nepārtrauktas plūsmas sintēzes tehnoloģija
Mikroreaktoru vai fiksēto gultņu reaktoru ieviešana, lai panāktu nepārtrauktu aminoskābju savienojuma ražošanu un saīsinātu sintēzes ciklu. Piemēram, konkrēts uzņēmums ir saīsinājis vienas partijas sintēzes laiku no 72 stundām līdz 24 stundām, izmantojot nepārtrauktas plūsmas tehnoloģiju.
Zaļais ķīmiskais process
Izmantojiet zemas toksicitātes šķīdinātājus (piemēram, etilacetātu dihlormetāna vietā) un katalizatorus (piemēram, enzīmu katalizētu savienojumu), lai samazinātu vides piesārņojumu. Piemēram, pētījumā tika izmantots lipāzes katalizēts savienojums, lai samazinātu šķīdinātāja lietošanu par 50%.
Ķīmiskā sintēzeIkatibantsnepieciešama cietās -fāzes peptīdu sintēzes tehnoloģija, kas koncentrējas uz precīzu nedabisku aminoskābju ievadīšanu, šķelšanās apstākļu optimizāciju un attīrīšanas procesu jauninājumiem.
Populāri tagi: icatibant, piegādātāji, ražotāji, rūpnīca, vairumtirdzniecība, pirkt, cena, vairumā, pārdošanai