Pasireotīda pulverisir ciklisks heksapeptīds, kas sastāv no aminoskābēm, kas savienotas ar peptīdu saitēm. Tā molekulārā formula ir C58H66N10O9, un CAS 396091-73-9 relatīvā molekulmasa ir 1047,21. Tas ir balts vai gandrīz balts pulveris, bez smaržas un garšas. Šķīdība ir salīdzinoši zema parastajos šķīdinātājos, piemēram, ūdenī, fizioloģiskā šķīdumā un etanolā. Bet skābos vai sārmainos apstākļos tas var veicināt tā izšķīšanu. Tā kā tā ir jutīga pret gaismu, siltumu un skābju bāzes vidi, tā jāuzglabā tumšā, sausā un zemas temperatūras vidē. Konkrētos pH apstākļos tas var iziet sarežģītas reakcijas ar metāla joniem šķīdumā, izraisot stabilitātes samazināšanos. UV redzamajā spektrā ir specifiski absorbcijas maksimumi, kas uzrāda optisku aktivitāti. Tam ir specifiskas krāsu reakcijas noteiktos viļņu garumos, un to var izmantot identifikācijai un kvantitatīvai analīzei. Šī molekula satur vairākas skābes un sārmainas grupas, piešķirot tai cviterjonu jonizācijas īpašības. Konkrētos pH apstākļos paklitakselam var būt pozitīvs vai negatīvs lādiņš. Tā kā ķīmisko zāļu prekursors ar īpašu struktūru un funkciju, tā fizikālajām īpašībām ir liela nozīme klīnisko zāļu shēmu izstrādē, drošībā un efektivitātes novērtēšanā.
|
Pielāgoti pudeļu vāciņi un korķi:
|
|
|
Ķīmiskā formula |
C58H66N10O9 |
|
Precīza Mise |
1047 |
|
Molekulmasa |
1047 |
|
m/z |
1047 (100.0%), 1048 (62.7%), 1049 (19.3%), 1047 (3.7%), 1050 (3.1%), 1049 (2.3%), 1049 (1.8%), 1050 (1.2%) |
|
Elementu analīze |
C, 66.52; H, 6.35; N, 13.38; O, 13.75 |
Pasireotīda pulveris, kā novatoriskas zāles, ko lieto Kušinga sindroma ārstēšanai, tās galvenajā darbības mehānismā ietver vairākus sarežģītus bioloģiskus procesus, tostarp adrenokortikotropā hormona (AKTH) sekrēcijas kavēšanu, hipotalāma hipofīzes virsnieru ass funkcijas regulēšanu un hipofīzes adenomu augšanas ietekmi.
Pacitīds ir peptīdu zāles, kuru molekulārā struktūra ir līdzīga somatostatīnam, kas var atdarināt somatostatīna iedarbību. Somatostatīns ir organismā plaši sastopams regulējošais peptīds, kas regulē dažādus fizioloģiskos procesus, saistoties ar tā receptoriem. Paciritīds var selektīvi saistīties ar vairākiem somatostatīna receptoru apakštipiem, īpaši somatostatīna receptoru 2 (SSTR2) un somatostatīna receptoru 5 (SSTR5). Šie receptori tiek ekspresēti dažādos audos un orgānos, piemēram, hipofīzē, aizkuņģa dziedzerī un kuņģa-zarnu traktā, nodrošinot plašu pasiretīda mērķu klāstu.
AKTH sekrēcijas kavēšana
Galvenais Kušinga sindroma ārstēšanas mehānisms ar paklitakselu ir tā spēja inhibēt AKTH sekrēciju no hipofīzes adenomas šūnām. AKTH ir galvenais hormons, kas stimulē kortizola (ti, glikokortikoīdu) sekrēciju no virsnieru garozas. Kušinga sindroma gadījumā hipofīzes adenomas vai hipotalāma anomāliju dēļ notiek pārmērīga AKTH sekrēcija, kas izraisa paaugstinātu kortizola līmeni un virkni klīnisku simptomu.
Pachirīds inhibē AKTH sekrēciju, izmantojot šādus mehānismus:
Receptoru mediēta signāla transdukcija: Parsirīds saistās ar SSTR2 un SSTR5 uz hipofīzes adenomas šūnām, aktivizējot pakārtotos signālu transdukcijas ceļus, piemēram, inhibējot adenilāta ciklāzes aktivitāti, samazinot cikliskā adenozīna monofosfāta (cAMP) sintēzi un tādējādi kavējot AKTH transkripciju un sekrēciju.
Kalcija kanālu regulēšana: Pachirīds var arī samazināt kalcija jonu koncentrāciju šūnās, regulējot kalcija kanālus, tādējādi kavējot AKTH izdalīšanos.
Gēnu ekspresijas regulēšana: ilgstoša paklitaksela lietošana var arī mainīt AKTH sintēzes un sekrēcijas ceļus, regulējot gēnu ekspresiju hipofīzes adenomas šūnās.
Hipotalāma hipofīzes virsnieru ass funkcijas regulēšana
Hipotalāma hipofīzes virsnieru ass ir galvenā fizioloģiskā sistēma, kas regulē kortizola līmeni organismā. Pachirīds netieši ietekmē hipotalāma un virsnieru dziedzera darbību, kavējot AKTH sekrēciju ar hipofīzes adenomas šūnām, tādējādi atjaunojot hipotalāma hipofīzes virsnieru ass līdzsvaru.
Hipotalāma atgriezeniskās saites regulēšana: Pēc AKTH sekrēcijas inhibēšanas ar pasireotīdu organismā samazinās kortizola līmenis, kas ietekmē hipotalāma sekrēcijas aktivitāti, izmantojot negatīvas atgriezeniskās saites mehānismu, samazinot kortikotropīnu atbrīvojošā hormona (CRH) izdalīšanos un vēl vairāk pazeminot AKTH un kortizola līmeni.
Adaptīvās izmaiņas virsnieru dziedzerī: Ilgstoša kortizola līmeņa pazemināšanās var izraisīt adaptīvas izmaiņas virsnieru garozas šūnās, piemēram, samazinātu kortizola sintāzes aktivitāti un samazinātu spēju sintezēt kortizolu.
Ietekmē hipofīzes adenomu augšanu
Papildus AKTH sekrēcijas kavēšanai Paxiretidem ir arī tieša inhibējoša iedarbība uz hipofīzes adenomu augšanu. Tas galvenokārt ir saistīts ar vairāku antiproliferatīvu signālu ceļu aktivizēšanu, paklitakselam saistoties ar somatostatīna receptoriem uz hipofīzes adenomas šūnām.
Šūnu cikla apstāšanās: Pachirīds var izraisīt šūnu cikla apstāšanos un kavēt šūnu proliferāciju hipofīzes adenomas šūnās. To galvenokārt panāk, regulējot ar šūnu ciklu saistītu proteīnu ekspresiju un aktivitāti, piemēram, samazinot Cyclin D1 ekspresiju un palielinot šūnu ciklu inhibējošā proteīna p27 (KIP1) ekspresiju.
Apoptozes indukcija: paciriptīds var izraisīt arī apoptozi, ti, ieprogrammētu šūnu nāvi, hipofīzes adenomas šūnās. To galvenokārt panāk, aktivizējot ar apoptozi saistītos signalizācijas ceļus, piemēram, palielinot kaspāzes aktivitāti un samazinot antiapoptotiskā proteīna Bcl-2 ekspresiju.
Angioģenēzes inhibīcija: Angioģenēze ir svarīgs audzēja augšanas un metastāžu process. Pachirīds var kavēt hipofīzes adenomas šūnu angioģenēzes spēju, samazināt audzēja asins piegādi un tādējādi kavēt audzēja augšanu un izplatīšanos.
Laboratorijas sintēzes metodePasireotīda pulverisparasti ietver vairākas ķīmiskas reakcijas, tostarp kondensāciju, aizsardzības atdalīšanu, ciklizāciju, šķelšanos un attīrīšanu. Tālāk ir norādīta paciritīda laboratorijas sintēzes metode un atbilstošais ķīmiskais vienādojums:
Aizsargāto aminoskābju savienošanas process peptīdu ķēdēs, izmantojot peptīdu saites. Ņemot par piemēru glicīnu, glicīna karboksilgrupa ir saistīta ar cita glicīna aminogrupu caur peptīdu saiti, veidojot dipeptīdu. Ķīmiskais vienādojums ir šāds:
HOOCCH2CH(NH2)COOH+HOOCCH2CH(NH2)COOH → HOOCCH2CH(NH2)CO-NHCH2CH(NH2) COOH+H2O
Sintēzes procesā aizsarggrupu loma ir aizsargāt noteiktas reakcijas grupas no dalības reakcijā. Pēc kondensācijas reakcijas pabeigšanas šīs aizsarggrupas ir jānoņem, lai turpinātu nākamo reakcijas posmu. Piemēram, izmantojot trifluoretiķskābi, lai noņemtu terc-butila aizsarggrupu. Ķīmiskais vienādojums ir šāds:
R^t Bu+CF3COOH → R COOH+CF3COOH
Paciritīds ir ciklisks peptīds, tāpēc lineārie peptīdi ir jāpārvērš cikliskās struktūrās. Parasti ciklizāciju panāk, veidojot estera vai amīda saites starp divām blakus esošām peptīdu ķēdēm. Piemēram, savienojot abus lineāra peptīda galus, veidojas apļveida struktūra. Ķīmiskais vienādojums ir šāds:
RCO-NH-R'+RCOOH → RCO-NH-C(O)-NH-R'+H2O
Sintēzes procesā dažreiz ir nepieciešams sagriezt peptīdu ķēdes noteiktās pozīcijās, lai iegūtu vēlamo peptīdu ķēdes garumu vai atbrīvotu noteiktas sānu ķēdes. Piemēram, izmantojot sālsskābi, lai sagrieztu sānu ķēdes aizsarggrupas. Ķīmiskais vienādojums ir šāds:
R^t Bu+HCl → R H+CH3Cl
Attīriet sintezēto peptīdu, izmantojot tādas metodes kā pārkristalizācija un hromatogrāfija, lai noņemtu nereaģējušas izejvielas, blakusproduktus un piemaisījumus. Piemēram, izmantojot reversās fāzes augstas veiktspējas šķidruma hromatogrāfiju, lai atdalītu un attīrītu peptīdus. Ķīmiskais vienādojums ir šāds:
R CO-NH-C(O)-NH-R '+H2O → RCOOH+R'COOH
Farmakokinētiskās īpašībasPasireotīda pulverisir šādi:
1. Absorbcija:
Pēc perorālas paklitaksela lietošanas tā bioloģiskā pieejamība ir salīdzinoši zema, aptuveni 2,5%. Paklitaksela spēcīgās lipofilitātes dēļ pēc perorālas lietošanas tas galvenokārt uzsūcas asinsritē caur zarnu gļotādu pasīvās difūzijas ceļā.
2. Metabolisms:
Paciritīds galvenokārt tiek metabolizēts caur peptīdu ķēdes N-galu un karboksilgalu. Cilvēka organismā galvenie vielmaiņas ceļi ir deaminācijas, dekarboksilēšanas un hidrolīzes reakcijas. Metabolīti galvenokārt izdalās no organisma ar urīnu.
3. Izvadīšana:
Paciritīds galvenokārt izdalās caur nierēm un izdalās vielmaiņas produktu veidā ar urīnu. Tā izdalīšanās ātrums ir salīdzinoši lēns, un tā pusperiods ir aptuveni 60 stundas.
4. Klīrensa rādītājs:
Paklitaksela klīrensa ātrums ir salīdzinoši zems, aptuveni 0,1-0,3 l/h. Tas ir saistīts ar tā lēnāku izdalīšanās ātrumu un zemāku vielmaiņas ātrumu.
5. Izplatīšana:
Paciritīds var saistīties ar plazmas olbaltumvielām, galvenokārt ar albumīnu un 1. Saistoties ar skābo glikoproteīnu. Tā nelielais izkliedes tilpums norāda, ka paklitaksels galvenokārt koncentrējas noteiktos specifiskos audos vai orgānos.
6. Farmakokinētiskie parametri:
Zāļu koncentrācija asinīs sasniedz maksimumu aptuveni 4-6 stundas pēc ievadīšanas. Pēc vairākām devām zāļu koncentrāciju asinīs var uzturēt relatīvi stabilā līmenī. Paklitaksela saistīšanās ar plazmas olbaltumvielām ir aptuveni 95%.
7. Ietekmējošie faktori:
Paklitaksela farmakokinētiku var ietekmēt dažādi faktori, piemēram, nieru darbība, aknu darbība, vecums, slimības stāvoklis utt. Pacientiem ar nieru mazspēju un gados vecākiem cilvēkiem klīrensa ātrums var samazināties, tādēļ ir nepieciešams pielāgot devu vai pagarināt intervālu starp devām.
8. Zāļu mijiedarbība:
Mijiedarbība starp paklitakselu un dažām zālēm var ietekmēt tā farmakokinētiskās īpašības. Piemēram, ja to lieto kopā ar spēcīgiem CYP3A4 inhibitoriem, piemēram, rifampicīnu un ketokonazolu, tas var palielināt paklitaksela koncentrāciju asinīs, tādēļ ir nepieciešama devas pielāgošana vai pastiprināta uzraudzība.
Paklitaksela farmakokinētiskās īpašības ietver zemāku biopieejamību, galvenokārt izdaloties caur nierēm, lēnāku izdalīšanās ātrumu un zemāku vielmaiņas ātrumu. Šie raksturlielumi ir ļoti svarīgi, lai izstrādātu saprātīgus medikamentu plānus un uzraudzītu zāļu efektivitāti un drošību.
Bieži uzdotie jautājumi
Kāda ir pasireotīda funkcija?
+
-
Pasireotīds saistās un aktivizē kortikotrofu hsst receptorus AKTH veidojošās adenomās, kā rezultātā tiek kavēta AKTH sekrēcija.
Kādas klases zāles ir pasireotīds?
+
-
Pasireotīda injekcija ir zāļu klasē, ko sauc par somatostatīna agonistiem. Tas darbojas, samazinot ķermeņa ražotā kortizola daudzumu.
Kā pasireotīds ietekmē cukura līmeni asinīs?
+
-
Tā kā šos somatostatīna receptoru apakštipus ekspresē ne tikai hipofīzes šūnas, bet arī citi šūnu veidi, tostarp aizkuņģa dziedzera saliņu šūnas, pasireotīda saistīšanās var izraisīt insulīna sekrēcijas samazināšanos -šūnās, kā arī glikagona-līdzīgā peptīda un glikozes{2}}atkarīgās sekrēcijas samazināšanos zarnās.
Populāri tagi: pasireotīda pulveris cas 396091-73-9, piegādātāji, ražotāji, rūpnīca, vairumtirdzniecība, pirkt, cena, vairumā, pārdošana