Ievads
Priekšlaicīgs darbs ir stāvoklis, ko raksturo standarta dzemdes izņemšana un dzemdes kakla izmaiņas pirms 37 grūtniecības nedēļām.Atozibāns ir zāles, ko lieto priekšlaicīgas darba ārstēšanai. Būdams tokolītisku priekšmetu eksperts, Atosiban palīdz aizkavēt priekšlaicīgu kustību, ierobežojot dzemdes aizrīšanās ietekmi, tādējādi dodot bērnam papildu iespēju veikt un samazinot sarežģījumus, kas saistīti ar apgrūtinošām dzemdībām. Neatkarīgi no tā, vai Atosiban ir oksitocīna ļaundaris, ir galvenā problēma. Šajā emuāra ziņojumā mēs izpētīsim attiecības starp atozibānu un oksitocīnu, tā darbības mehānismu un lomu priekšlaicīgas dzemdības vadībā.
Kā Atosiban darbības mehānisms atšķiras no citiem tokolītiskajiem līdzekļiem?
Atozibāns atšķiras no citiem tokolītiskajiem līdzekļiem, piemēram, kalcija kanālu blokatoriem, magnija sulfāta un beta-adrenerģisko receptoru agonistiem, jo tam ir vieta medikamentu klasē, ko sauc par oksitocīna receptoru sliktajiem puišiem. Lai gan šīs citas zāles samazina dzemdes kontrakcijas, izmantojot dažādus mehānismus, atozibāns īpaši iedarbojas uz oksitocīna receptoriem, lai bloķētu oksitocīna iedarbību uz dzemdi.
Beta adrenerģisko receptoru agonisti, piemēram, ritodrīns un terbutalīns, darbojas, aktivizējot beta-2 receptorus dzemdē, izraisot miometrija (dzemdes cietā slāņa) atslābināšanos. Jebkurā gadījumā šie eksperti ietekmē arī beta receptorus dažādās ķermeņa daļās, panākot papildu ietekmi, piemēram, mātes tahikardiju, sirdsklauves un drebuļus. Dzemdes gludās muskulatūras šūnas mazāk saraujas ar nifedipīnu un citiem kalcija kanālu blokatoriem. Tiek uzskatīts, ka magnija sulfāts, vēl viens tokolītisks līdzeklis, konkurē ar kalciju par iekļūšanu gludās muskulatūras šūnās, lai samazinātu dzemdes kontraktilitāti.
Savukārt Atosiban darbojas precīzāk. Tas ir slikts oksitocīna receptoru ļaundaris, kas nozīmē, ka tas saistās ar receptoru un neļauj oksitocīnam izmantot savas sekas dzemdē. Atozibāns efektīvi samazina dzemdes kontrakcijas, būtiski neietekmējot citas orgānu sistēmas, selektīvi bloķējot oksitocīna darbību.
Šī noteiktā pieeja piedāvā dažas priekšrocības salīdzinājumā ar citiem tokolītiskajiem speciālistiem. Pirmkārt, sistēmiskas blakusparādības ir mazāk iespējamas arAtozibānsjo tas ietekmē tikai dzemdi. Otrkārt, priekšlaicīgas dzemdības var vadīt precīzāk un efektīvāk, jo ir zināms, ka oksitocīnam ir izšķiroša nozīme dzemdes kontrakciju ierosināšanā un uzturēšanā. Visbeidzot, īpašā doma par Atosiban kustību varētu palielināt tās lielo drošības profilu, jo tā ierobežo iespējamību, ka var rasties nevēlamas ietekmes un nepatīkamas reakcijas.
Klīniskie pētījumi ir parādījuši, ka atozibāns uzlabo jaundzimušo iznākumu un aizkavē priekšlaicīgas dzemdības. European Atoziban Investigation Gathering atklāja, ka atozibāns bija gandrīz tikpat efektīvs kā beta-adrenerģisko receptoru agonisti, aizkavējot dzemdības par 48 stundām un 7 dienām, taču mātes kardiovaskulāro sekundāro efektu līmenis bija ievērojami mazāks. Līdzīgus secinājumus veica Pasaules Atozibāna un Beta agonistu pētījumu grupa, kurā atklājās, ka atozibāns ir tikpat efektīvs kā beta agonisti, lai aizkavētu dzemdības un ka tas piedāvā mātēm augstāku drošības līmeni.
Noslēgumā jāatzīmē, ka atozibāns izceļas no citiem tokolītiskajiem līdzekļiem, jo tam ir oksitocīna receptoru antagonista darbības mehānisms. Īpaši kavējot oksitocīna darbību uz dzemdi, Atozibāns patiešām var mazināt dzemdes sašaurināšanos un atlikt priekšlaicīgu dzemdību, vienlaikus ierobežojot iespējamu būtisku nejaušu ietekmi un nedraudzīgu reakciju.Atozibānsir noderīga iespēja priekšlaicīgas dzemdības vadīšanai, jo tā ir mērķtiecīga pieeja, pierādīta efektivitāte un labvēlīgs drošības profils.
Kāda ir oksitocīna loma priekšlaicīgas dzemdībās, un kā Atozibāns kavē tā iedarbību?
Hipotalāms ražo un hipofīzes aizmugurējā daļa atbrīvo hormonu oksitocīnu. Tā ir būtiska vairākiem fizioloģiskiem procesiem, tostarp kontrakcijām, kas rodas dzemdē dzemdību, zīdīšanas un sociālās saiknes laikā. Attiecībā uz priekšlaicīgu darbu oksitocīns tiek uzskatīts par būtisku dzemdes darbības virzītājspēku, kas veicina kompresiju sākumu un atbalstu.
Daži pierādījumi apstiprina oksitocīna lomu priekšlaicīgas dzemdībās. Pirmkārt, dzemdē ir daudz oksitocīna receptoru, īpaši miometrijā, kur tie palīdz regulēt dzemdes kontraktilitāti. Otrkārt, ir pierādīts, ka oksitocīna līmenis paaugstinās visu dzemdību laikā gan priekšlaicīgi, gan priekšlaicīgi, norādot, ka tas ir iesaistīts kontrakciju sākumā un attīstībā. Treškārt, ja to ievada dzemdību ierosināšanas vai kontrakciju palielināšanas procedūru laikā, eksogēnais oksitocīns var stimulēt dzemdes darbību un izraisīt dzemdības.
Koncentrēšanās uz oksitocīna receptoru ir kļuvusi par priekšlaicīgu dzemdību ievadīšanas pētījumu centru, jo oksitocīnam ir nozīme dzemdes kompresijas vadlīnijās. Kā oksitocīna receptoru ļaundaris Atosiban samazina dzemdes saspiešanas atkārtošanos un nopietnību, apspiežot oksitocīna ietekmi uz dzemdi.
Komponents, ar kuruAtozibānsierobežo oksitocīna ietekmi uz nopietnu apdraudējumu. Atozibānam ir augsta afinitāte pret oksitocīna receptoriem, kas novērš oksitocīna saistīšanos ar receptoru un aktivizē to. Šī oksitocīna marķēšanas barikāde izraisa intracelulārā kalcija līmeņa pazemināšanos, kas ir svarīgi dzemdes gludo muskuļu saspiešanai. Samazinot kalcija pieplūdumu un ierobežojot kontrakcijas aparātu, Atosiban veiksmīgi veicina dzemdes atslābināšanu un mieru.
Atozibāns ir efektīvs tikai pret oksitocīna receptoriem, un tam ir maza afinitāte pret citiem receptoriem, piemēram, vazopresīna V1a receptoriem. Šī selektivitāte ir nozīmīga, jo tā samazina ārpusmērķa ietekmes un antagonistiskas reakcijas iespējamību. Savukārt tokolītiskie līdzekļi ir beta adrenerģisko receptoru agonisti, kuriem ir plašāks darbības spektrs un spēja ietekmēt vairākas orgānu sistēmas. Tā rezultātā tie, visticamāk, radīs blakusparādības.
Klīniskie novērtējumi liecina, ka Atosiban ir pietiekami, lai novērstu oksitocīna izraisītu dzemdes sasprindzinājumu un aizkavētu priekšlaicīgu transportēšanu. Romero un līdz. Pētījumā “Priekšlaicīgi dzemdētām sievietēm” tika atklāts, ka atozibāns kopumā mazināja dzemdes darbību un aizkavēja grūtniecību pretstatā viltus ārstēšanai. Tāpat arī EiropasAtozibānsPārbaudes sanāksmē tika konstatēts, ka atozibāns būtībā bija tikpat spēcīgs kā beta adrenerģisko receptoru agonisti kustību atlikšanā ar mazāku neobligātu ietekmi uz māti.
Priekšlaicīgas dzemdības var vadīt ar Atosiban, jo tas var selektīvi bloķēt oksitocīna iedarbību uz dzemdi, samazinot kontraktilitāti un veicinot klusumu. Ievērojot oksitocīna receptoru, atosibāns var efektīvi aizkavēt priekšlaicīgas dzemdības, uzlabot jaundzimušo iznākumu un samazināt sistēmisku blakusparādību un blakusparādību iespējamību.
Vai ir kādi citi oksitocīna antagonisti, ko izmanto priekšlaicīgas dzemdības ārstēšanai?
Lai gan atozibāns ir visizplatītākais un klīniski iesaistītais oksitocīna pretinieks priekšlaicīgas dzemdības ievadīšanai, ir pārbaudīti dažādi maisījumi, lai noteiktu to spēju kavēt oksitocīna aktivitāti un aizkavēt priekšlaicīgas dzemdības. Barusiban, retosiban un epelsiban ir tikai daži piemēri.
Barusiban ir pētīts, ņemot vērā tā tokolītiskās īpašības. Tas ir selektīvs oksitocīna receptoru antagonists. Barusibāns, tāpat kā atosibāns, konkurē ar atozibānu, lai saistīties ar oksitocīna receptoriem, neļaujot oksitocīnam iedarboties uz dzemdi. Preklīniskajos pētījumos ir pierādīts, ka barusibāns efektīvi inhibē oksitocīna izraisītas dzemdes kontrakcijas gan cilvēka miometrija audos, gan dzīvnieku modeļos. Randomizētā, placebo kontrolētā pētījumā tika konstatēts, ka barusibāns būtiski samazina dzemdes aktivitāti un paildzina grūtniecību sievietēm, kurām bija priekšlaicīgas dzemdības risks.
Retosibāns ir vēl viens oksitocīna receptoru pretinieks, kas ir pētīts priekšlaicīgas darba ievadīšanai. Tam ir garāks pussabrukšanas periods, un tas ir spēcīgāks nekā Atosiban, neskatoties uz to, ka tam ir strukturāli līdzīgs. Preklīniskajos pētījumos retosibāns uzrādīja labvēlīgu drošības profilu un spēcīgu oksitocīna izraisītu dzemdes kontrakciju inhibīciju. II stadijas klīniskajā provizoriskajā pārbaudē tika novērtēta retosibāna dzīvotspēja un drošība sievietēm, kuras strādā priekšlaicīgi, un tika konstatēts, ka tas būtiski mazināja dzemdes kustību un atlika pārnešanu pretstatā viltus ārstēšanai.
Epelsibāns ir nepeptīdu oksitocīna receptoru slikts puisis, kas ir novērtēts par tā spēju apspiest priekšlaicīgu darbu. Atšķiras noAtozibānsun citi peptīdu bāzes sliktie puiši, epelsibāns ir mutiski dinamisks un tam ir ilgāks darbības laiks. Ir pierādīts, ka Epelsiban aizkavē dzemdības un samazina dzemdes kontrakcijas, neradot ievērojamas blakusparādības dzīvnieku modeļos. Tomēr trūkst klīnisko datu par epelsibāna efektivitāti un drošību cilvēkiem, un ir vajadzīgi vairāk pētījumu, lai noteiktu tā potenciālu kā tokolītisku līdzekli.
Papildus šiem specifiskajiem oksitocīna antagonistiem ir izstrādāti jauni savienojumi, kuru mērķis ir oksitocīna receptors, lai kontrolētu priekšlaicīgas dzemdības. Tie ietver divus peptīdu un nepeptīdu atomus, kā arī kā allosteriskos modulatorus, kas var pielāgot oksitocīna receptoru darbību. Neskatoties uz to, ka daudzi no šiem savienojumiem joprojām ir sākumstadijā, tie ir daudzsološi ceļi turpmākiem pētījumiem un klīniskai lietošanai.
Ir svarīgi ņemt vērā, ka, lai gan oksitocīna ļaundari ir parādījuši garantiju priekšlaicīgu darbu administrēšanā, to izmantošana nav bez ierobežojumiem. Tāpat kā citi tokolītiskie speciālisti, oksitocīna ļaundari nav pārliecinoši, ņemot vērā priekšlaicīgu darbu, un tiem var būt ierobežota dzīvotspēja konkrētu azartspēļu faktoru, piemēram, slimību vai placentas negaidītības, redzeslokā. Turklāt ir nepieciešama papildu izmeklēšana par ilgtermiņa drošību un attīstības rezultātiem zīdaiņiem, kuri ir pakļauti oksitocīna antagonistu iedarbībai, vēl esot dzemdē.
Kopumā, kamērAtozibānsjoprojām ir visvairāk pārbaudītais un vispārēji iesaistītais oksitocīna pretinieks priekšlaicīgu darbu ievadīšanai, tiek izstrādāti dažādi maisījumi, kas koncentrējas uz oksitocīna receptoru un uzrāda garantiju kā tokolītiskie speciālisti. Barusiban, retosiban un epelsiban ir tikai daži piemēri. Tā kā izpēte šajā telpā turpinās, tiek uzskatīts, ka tiks atvērti jauni un dzīvotspējīgāki ārstēšanas veidi, lai novērstu priekšlaicīgas dzemdības un turpinātu uzlabot abu māmiņu un mazuļu rezultātus.
Atsauces
1. Romero, R., Sibai, BM, Sanchez-Ramos, L., Valenzuela, GJ, Veille, JC, Tabor, B., ... & Creasy, GW (2000). Oksitocīna receptoru antagonists (atozibāns) priekšlaicīgas dzemdības ārstēšanā: randomizēts, dubultmaskēts, placebo kontrolēts pētījums ar tokolītisku glābšanu. American Journal of Obstetrics and Gynecology, 182(5), 1173-1183.
2. Vispasaules atozibāna un beta agonistu pētījumu grupa. (2001). Oksitocīna antagonista atozibāna efektivitāte un drošība salīdzinājumā ar beta adrenerģiskiem agonistiem priekšlaicīgas dzemdības ārstēšanā. BJOG: An International Journal of Obstetrics & Gynaecology, 108(2), 133-142.
3. Reinheimer, TM, Bee, WH, Resendez, JC, Meyer, JK, Haluska, GJ un Chellman, GJ (2005). Barusibāns, jauns ļoti spēcīgs un ilgstošas darbības oksitocīna antagonists: farmakokinētiskais un farmakodinamiskais salīdzinājums ar atozibānu priekšlaicīgas dzemdības cynomolgus pērtiķu modelī. Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism, 90(4), 2275-2281.
4. Thornton, S., Goodwin, TM, Greisen, G., Hedegaard, M. un Arce, JC (2009). Barusibāna, selektīva oksitocīna antagonista, ietekme uz apdraudētām priekšlaicīgām dzemdībām vēlīnā gestācijas vecumā: randomizēts, dubultmaskēts, placebo kontrolēts pētījums. American Journal of Obstetrics and Gynecology, 200(6), 627-e1.
5. Pohl, O., Perks, P., Duckworth, S., Bergqvist, H., Goodwin, TM, Thornton, S., ... & Ingemarsson, I. (2015). Retosibāns (GSK221149), selektīvs oksitocīna antagonists, spontānas priekšlaicīgas dzemdības ārstēšanai: Farmakokinētiskais/farmakodinamiskais adaptīvs randomizēts kontrolēts pētījums, lai novērtētu drošību un efektivitāti grūtniecēm. American Journal of Obstetrics and Gynecology, 212 (1), S129.
6. Pohl, O., Chollet, A., Kim, SH, Riaposova, L., Spezia, F., Gervais, F., ... & Spence, S. (2018). Epelsibāna un tā aktīvā metabolīta farmakokinētiskā un farmakodinamiskā modelēšana veseliem vīriešiem un sievietēm. Clinical Pharmacokinetics, 57(11), 1435-1447.
7. Kim, SH, Bennett, PR un Terzidou, V. (2017). Sasniegumi priekšlaicīgu dzemdību ārstēšanā: oksitocīna antagonisti. Pašreizējais atzinums dzemdniecībā un ginekoloģijā, 29(2), 119-126.
8. Flenady, V., Reinebrant, HE, Liley, HG, Tambimuttu, EG un Papatsonis, DN (2014). Oksitocīna receptoru antagonisti priekšlaicīgas dzemdības kavēšanai. Cochrane Systematic Reviews datu bāze, (6).
9. Papatsonis, D., Flenady, V., Cole, S., & Liley, H. (2005). Oksitocīna receptoru antagonisti priekšlaicīgas dzemdības kavēšanai. Cochrane Systematic Reviews datu bāze, (3).
10. Kim, SH, MacIntyre, DA, Firtha da Silva, AC, Blanks, AM, Lee, YS, Thornton, S., ... & Terzidou, V. (2015). Oksitocīns aktivizē NF-κB mediētos iekaisuma ceļus cilvēka gestācijas audos. Molecular and Cellular Endocrinology, 403, 64-77.