Kamptotecīns, saukts par CPT, ir dabisks produkts, un tā ķīmiskā struktūra satur skābekli saturošu aromātisku gredzenu un hidrofilu monociklisku tetraazīna benzofurāna gredzenu. CPT ir savienojums ar nozīmīgu bioloģisko aktivitāti. Ir konstatēts, ka tam ir ievērojama pretvēža aktivitāte, un tas ir ļoti svarīgs pretvēža līdzeklis. Tomēr CPT dabiskie avoti ir ļoti ierobežoti, un tas, vai CPT var iegūt ķīmiskās sintēzes ceļā, neierobežojot dabiskos avotus, vienmēr ir bijis pētnieku aktuāls jautājums. Šajā rakstā ir sistemātiski izskaidrotas visas pašreizējās CPT sintēzes metodes.
1. Dabiskā avota sintēze:
CPT vispirms tika izolēts no komerciālās dienvidu papardes Camptotheca acuminata. CPT saturs šajā augā ir ļoti zems, tāpēc dabiskie avoti ir ārkārtīgi ierobežoti. Turklāt CPT saturošus organismus ir atraduši arī citi augi un mikrobi, taču retāk un mazākā daudzumā.
2. Atsevišķi sintezējiet CPT:
Tā kā CPT no dabīgiem avotiem ir ļoti ierobežots, pētnieki ir izpētījuši dažādas metodes CPT mākslīgai sagatavošanai.
(1) Gilberta sintēze
1966. gadā Gilberts pirmo reizi ziņoja par CPT sintezēšanas metodi, reaģējot p-metoksifenetilamīnam ar -keto skābi vai tās esteri, izmantojot gredzena slēgšanas reakciju. Šī reakcija rada starpproduktu, ko sauc par 2-(2-metoksietoksi)etilizoksazolu (EAO), ko var kondensēt, veidojot CPT.
(2) Fukuyama sintēze
1996. gadā Fukuyama ierosināja jaunu sintētisko metodi CPT sagatavošanai, kā reaģentus izmantojot spēcīgu elektrofīlo fluorīda jonu reaģentu un diantrona atvasinājumu. Agrīnā reakcijas stadijā primārā amīna aizsarggrupa tiek noņemta sadalīšanās ceļā, lai radītu gala nepiesātinātās saites enolu, tādējādi pamudinot CPT iegūt policikliskās sistēmas sintēzi.
(3) Manniha sintēze
2002. gadā Kuehne un Hofheinz^ sintezēja CPT, izmantojot Manniha reakciju, kurā kā reaģentus izmanto kateholu un diarilketonu un formaldehīdu, un kā katalizatoru izmanto skābi.
(4) Moura-Letts sintēze
2015. gadā Moura-Letts sagatavoja Manniha un Dielsa-Aldera CPT, izmantojot piperidīna acetāta hidrohlorīdu un citus reaģentus.
3. Daļēji sintētisks CPT:
Daļēji sintētiskā CPT izmanto CPT atvasinājumus kā izejmateriālus un tiek pakļauti dažādām ķīmiskām transformācijām, lai iegūtu potenciāli aktīvus CPT atvasinājumus. Daļēji sintētiskajam CPT ir daudz variāciju iespēju, un tā ir plaši izmantota organiskās sintēzes metode.
(1) Topotekāns un irinotekāns
No daļēji sintētiskajiem CPT vislabāk zināmi topotekāns un irinotekāns. Šie divi savienojumi tiks tālāk pretrunā, lai iegūtu atvasinājumu SN-38, kam ir potenciāla aktivitāte vēža ārstēšanā. Šie savienojumi rada dažādas molekulārās struktūras, izmantojot dažādas 2'-hidroksietil- un 10-acilgrupu aizvietošanas. Ir pierādīts, ka medicīniskajā ārstēšanā topotekāns un irinotekāns ir efektīvas zāles olnīcu vēža un kolorektālā vēža ārstēšanā.
(2) 4 -hidroksi CPT
4 -Hidroksi CPT ir CPT, kas sintezēts ar daļēji sintētisku metodi. Pirmā CPT modifikācija ir pievienot hidroksilgrupu pozīcijā 4-. Šim savienojumam ir zemāka toksicitāte, ar to ir vieglāk rīkoties, un to ir vieglāk kristalizēt zemās koncentrācijās.
(3) 10-(N,N-dimetilamino) CPT
1969. gadā Čens un divas citas pētniecības grupas attiecīgi ziņoja par piesātinātu CPT atvasinājumu 10-(N,N-dimetilamino)CPT. Atvasinājumam ir lielāka šķīdība ūdenī un spēcīgāka biopieejamība, un tam ir labāks terapeitiskais efekts salīdzinājumā ar CPT.
4. Citas sintētiskās metodes:
Ir dažas citas CPT sintezēšanas metodes, piemēram: Kuehne sintēze (no Regina Kuehne un Hiller), Friedländer sintēze (pirmo ziņoja Hans Friedländer), lineārā sintēze un dažas citas. Tā kā šīs metodes nav pietiekami specifiskas, mēs tās neaprakstīsim.
Rezumējot, visas pašreizējās CPT sintētiskās metodes ir sistemātiski apkopotas, un ir sniegtas to attiecīgās priekšrocības un trūkumi. Lai gan CPT piegāde no dabīgiem avotiem ir ierobežota, izmantojot dažādas ķīmiskas metodes, var sintezēt lielu skaitu CPT atvasinājumu, kas, domājams, nodrošinās labākas pretvēža terapijas iespējas.
Kamptotecīns ir īpašs toksīnu alkaloīds ar plašu pretvēža farmakoloģisku iedarbību, īpaši aknu vēža, kuņģa vēža, plaušu vēža, olnīcu vēža, leikēmijas un citos aspektos. Tās pretvēža mehānisms galvenokārt ir topoizomerāzes I (Top1) aktivitātes inhibēšana, lai audzēja šūnu DNS nevarētu replicēties, izraisot audzēja šūnu nāvi.
Turklāt kamptotecīnam ir arī imūnmodulējoša iedarbība, kas var regulēt imūno šūnu, piemēram, T un B limfocītu un makrofāgu, funkcijas un uzlabot organisma imunitāti.