Liksizenatīda peptīds

Tā molekulārā struktūra ir smalki modificēta, lai saistītu un aktivizētu GLP-1 receptoru (klasisku B- klases G proteīnu saistīto receptoru) uz šūnu membrānas ar augstu specifiskumu un afinitāti, GPCR). Kad tas saistās ar receptora ekstracelulāro domēnu, tas izraisīs dziļas izmaiņas receptoru konformācijā, tādējādi aktivizējot saistīto ierosinošo Gs proteīnu. Pēc tam Gs proteīns aktivizē adenilāta ciklāzi (AC) uz šūnu membrānas, katalizējot ATP pārvēršanos par otro vēstnesi, kā rezultātā strauji un no devas atkarīgi palielinās intracelulārā cikliskā adenozīna monofosfāta (cAMP) līmenis.

Masveida cAMP uzkrāšanās ir visas signāla transdukcijas centrs, kas pēc tam paralēli aktivizē divus ārkārtīgi kritiskus pakārtotos ceļus: proteīna kināzes A (PKA) ceļu un apmaiņas proteīna 2 (Epac2) signālu ceļu, ko tieši aktivizē cAMP. Šo divu ceļu sinerģiskā iedarbība ne tikai ātri regulē dažādu jonu kanālu aktivitāti, lai veicinātu vezikulu izdalīšanos, bet arī veicina iletīna gēnu ekspresiju transkripcijas līmenī un piedalās aizkuņģa dziedzera saliņu šūnu proliferācijā un antiapoptotiskajā aizsardzībā.

Aizkuņģa dziedzera saliņu šūnās paaugstināta cAMP indukcija ar liraglutīdu izraisa virkni sarežģītu bioķīmisku kaskādes reakciju. Vispirms tas veicina kalcija jonu (Ca2+) izdalīšanos no intracelulāriem kalcija uzglabāšanas baseiniem, piemēram, endoplazmatiskā tīkla, vienlaikus slēdzot pret ATP jutīgos kālija kanālus (K-ATP) uz šūnu membrānas, izmantojot PKA fosforilāciju, izraisot šūnu membrānas depolarizāciju. Šīs iespējamās izmaiņas vēl vairāk veicina sprieguma atkarīgo kalcija kanālu (VDCC) plašu atvēršanos uz šūnu membrānas, izraisot strauju ekstracelulārā Ca pieplūdumu2+.

Vietējās Ca2+koncentrācijas pieaugums beidzot izraisīja iletīnu saturošu mikroburbuļu migrāciju uz šūnu membrānu un saplūšanas izplūdi (eksocitozi), kas efektīvi atjaunoja agrīno (pirmās fāzes) iletīna sekrēciju, kas parasti bija bojāta 2. tipa diabēta slimniekiem.

Galvenais šeit ir tas, ka Lysimab sekrēciju veicinošo procesu stingri regulē "no glikozes atkarīgais" mehānisms.

Tas nozīmē, ka tikai tad, ja glikozes koncentrācija asinīs palielinās (piemēram, pēc ogļhidrātu patērēšanas), pastiprināto cAMP signālu var patiesi pārvērst par iletīna sekrēcijas dzinējspēku, kad šūnas ražo pietiekami daudz ATP glikozes metabolisma dēļ. Gluži pretēji, ja pacientam ir tukšs vēders vai ir normāls vai zems cukura līmenis asinīs, šis bioķīmiskais ceļš ir dabiski "miegā", un tā iletīna sekrēciju veicinošā iedarbība būs ļoti vāja vai pat pārtraukta. Šis raksturīgais "inteliģentās bremzēšanas" mehānisms būtiski samazina letālas hipoglikēmijas risku klīnikas praksē.

2. tipa cukura diabēta slimnieki ir ne tikai nepietiekamas iletīna sekrēcijas, bet arī hiperglikagona sekrēcijas patoloģiskas slimības. Aizkuņģa dziedzera saliņu šūnās arī nepareiza glikagona sekrēcija tiek kavēta stingri no glikozes atkarīgā veidā. Pašlaik akadēmiskā sabiedrība uzskata, ka šī inhibējošā iedarbība ietver gan tiešu farmaceitisko līdzekļu iedarbību uz GLP-1 receptoriem uz šūnu virsmas, gan lokālu parakrīna inhibīciju, stimulējot blakus esošās šūnas izdalīt iletīnu un somatostatīnu.

Liksizenatīda peptīdsfizioloģiskos apstākļos spēcīgi veicina glikogēna sadalīšanos un glikoneoģenēzi aknās. Efektīvi nomācot glikagona pieaugumu pēc ēšanas, tiek pārtraukta pārmērīga endogēnās glikozes izdalīšanās no aknām. Šis dubultais hormonu regulējošais vārsts "insulinotrops + hipoglikēmisks" ir ļoti svarīgs, lai kontrolētu glikozes maksimumu asinīs pēc ēšanas no avota.

Šis ir tās “galvenais ierocis” kā īslaicīgas darbības GLP-1 receptoru agonists. Atšķirībā no ilgstošas ​​-darbības GLP-1 receptoru agonistiem, kas nepārtraukti iedarbojas uz receptoriem 24 stundas, ilgstošas ​​darbības preparāti dažu nedēļu laikā var izraisīt ātru kuņģa-zarnu trakta vagusa nerva receptoru desensibilizāciju un ātru toleranci (tahifilaksi). To periodiskā ikdienas lietošana lieliski novērš šo toleranci, ļaujot ilgstoši saglabāt spēju aizkavēt kuņģa iztukšošanos. Galvenokārt aktivizējot ar vagusa nervu saistītos nervus kuņģa-zarnu traktā, sāta signāls tiek pārraidīts uz smadzeņu stumbru.

Un tad klejotājnervs spēcīgi kavē kuņģa gludo muskuļu peristaltiku un kontrakciju, tādējādi būtiski un pastāvīgi palēninot kuņģa satura izvadīšanas ātrumu divpadsmitpirkstu zarnā. Šis fiziskais "drosēšanas" efekts ievērojami paildzina ātrumu, kādā pārtikā esošie ogļhidrāti sadalās, uzsūcas un iekļūst vārtu vēnu sistēmā ar gremošanas enzīmiem tievā zarnā. Glikozes pēc ēdienreizes absorbcijas līkne ir izlīdzināta no "stāvas virsotnes" līdz "maigam kalnam", efektīvi samazinot asiņu glikozes pēc ēšanas vardarbīgās svārstības (glikozes novirzi), tādējādi ievērojami samazinot vielmaiņas slodzi uz aizkuņģa dziedzera saliņu šūnām.

Papildus savai lomai perifēros orgānos, piemēram, aizkuņģa dziedzerī un kuņģa-zarnu traktā, liraglutīds spēj šķērsot BBB (BBB) ​​vai tieši iedarboties uz periventrikulāriem orgāniem ar nepilnīgu BBB, piemēram, aizmugurējo zonu (Area Postrema). Tas var dziļi iedarboties uz galvenajiem enerģijas vielmaiņas un sāta regulēšanas centriem, piemēram, arkveida kodolu (ARC) hipotalāmā. No vienas puses, neironu sinaptiskajā līmenī tiek tieši aktivizēti POMC/ART (melanokortīna/kokaīna amfetamīna regulētā transkripta) neironi, kas rada anoreksijas un sāta sajūtu.

Un, no otras puses, NPY / AgRP neironi, kas rada bada signālus, tiek netieši kavēti. Regulējot šo dubulto centrālās nervu sistēmas ķēdi, pacienti var efektīvi uzlabot savu sāta sajūtu ēšanas procesa laikā, mudināt viņus iepriekš pārtraukt ēšanas paradumus un psiholoģiski samazināt vēlmi pēc augstas kaloritātes pārtikas produktiem, piemēram, augstu cukura un tauku satura. Šis kopējā kaloriju daudzuma samazināšanas mehānisms no augšas uz leju caur "smadzeņu zarnu asi" ne tikai palīdz vēl vairāk uzturēt visa ķermeņa glikozes homeostāzi asinīs, bet arī nodrošina klīniski labvēlīgu vieglu vai mērenu svara zudumu lielākajai daļai 2. tipa cukura diabēta pacientu ar lieko svaru un aptaukošanos.