AKTH (1-39) peptīds

Pamatfunkcionālais domēns: N-termināla 1-24 aminoskābes ir receptoru saistīšanās un aktivizācijas kodols, kas var neatkarīgi saistīties ar melanokortīna 2 receptoru (MC2R) un aktivizēt lejupvērstos signālus, kam piemīt pilnīga bioloģiskā aktivitāte; C-gals 25-39 ir regulējošais reģions, kas atbild par molekulārās stabilitātes uzturēšanu, vielmaiņas ātruma regulēšanu in vivo un receptoru saistīšanās afinitātes pastiprināšanu.
Fizikālās un ķīmiskās īpašības: šķīst ūdenī, atšķaidītā sālsskābē un fosfāta buferšķīdumā, ar vislabāko stabilitāti pH 4,0-6,0 vidē, vieglu peptīdu saišu hidrolīzi sārmainos apstākļos un paātrinātu noārdīšanos augstās temperatūrās; Molekula satur triptofānu un tirozīnu ar raksturīgu UV absorbcijas maksimumu pie 280 nm, ko var izmantot kvantitatīvai noteikšanai.

AKTH (1-39) galvenokārt sintezē un izdala adrenokortikotropā hormona šūnas hipofīzes priekšējā daļā, un nelielu daudzumu lokāli sintezē audi, piemēram, hipotalāms, placenta un imūnās šūnas, un tas piedalās parakrīnajā regulēšanā.
Prekursoru sintēze: POMC ģenerē proteāzes šķelšanās, un POMC var sadalīt aktīvos peptīdos, piemēram, alfa melanocītu stimulējošajā hormonā (- MSH), beta lipofilīnā (- LPH) un beta endorfīnās, veidojot "POMC atvasinātu funkciju peptīdu saimi" ar savstarpēji saistītu funkciju peptīdu saimi.

Atbrīvošanas režīms: pulsam līdzīga atlaišana, pulss ik pēc 1-2 stundām, pārslogots ar diennakts ritmu - sekrēcija pakāpeniski samazinās pēc aizmigšanas, sasniedzot zemāko punktu no 0:00 līdz 2:00 pusnaktī, strauji paaugstinoties līdz maksimumam no 4:00 līdz 8:0 no rīta un pēc tam atkal pazeminoties, dienā pazeminot līmeni, pēc aizmigšanas, pilnībā sinhronizēts ar glikokortikoīdu ritmu.
Pussabrukšanas periods un vielmaiņa: eliminācijas pusperiods cirkulācijā ir tikai 7-12 minūtes, savukārt mākslīgi sintezēta AKTH (1–39) intravenozas injekcijas pusperiods ir 10–25 minūtes. To galvenokārt oksidē un fermentatīvi inaktivē aknas, un neliels daudzums izdalās caur nierēm. Tas var saistīties ar dažādām olbaltumvielām asinīs, lai aizkavētu vielmaiņu.

AKTH (1-39) sekrēciju precīzi regulē hipotalāma hipofīzes virsnieru ass (HPA ass), veidojot "aktivizēšanas atgriezeniskās saites" cilpu, lai saglabātu līdzsvaru starp bazālo sekrēciju un stresa reakciju.
Augšpuses aktivizācijas faktors:
Kortikotropīnu atbrīvojošais hormons (CRH): izdala hipotalāma paraventrikulārais kodols, galvenais aktivējošais faktors, kas saistās ar hipofīzes adrenokortikotropo hormonu šūnu CRH receptoriem, lai veicinātu AKTH sintēzi un izdalīšanos.

AKTH (1-39) fizioloģiskā pamatfunkcija ir specifiski saistīties ar MC2R (G proteīnu saistītais receptors) virsnieru garozas zona fasciculata un zona reticulata šūnu membrānā, ierosināt pakārtotos signālu ceļus un virzīt steroīdu hormonu sintēzi.
Receptoru aktivācija: AKTH (1-39) N-termināls 1-24 saistās ar MC2R ekstracelulāro domēnu, izraisot konformācijas izmaiņas receptorā un aktivizējot intracelulāro Gs proteīnu.

cAMP PKA ceļa aktivizēšana: Gs proteīns aktivizē adenilāta ciklāzi (AC), katalizē ATP, lai radītu cAMP, palielinot intracelulāro cAMP koncentrāciju un aktivizējot proteīnkināzi A (PKA).
Pakārtotā efekta aktivizēšana: PKA fosforilēšana aktivizē trīs galvenos mērķus:
Steroīdu sintēzes akūts regulējošs proteīns (StAR): veicina holesterīna transportēšanu no ārējās membrānas uz mitohondriju iekšējo membrānu ar ātrumu ierobežojošu soli;

Steroīdu sintāzes (CYP11A1, CYP17A1, CYP21A2) katalizē holesterīna pārvēršanos par pregnenolonu, kas savukārt ražo glikokortikoīdus un androgēnus;
Fosforilāze: veicina glikogēna sadalīšanos, ģenerē ATP un NADPH, kā arī nodrošina enerģiju un samazina spēku hormonu sintēzei.

AKTH (1-39) ir galvenais regulējošais faktors glikokortikoīdu sintēzei un sekrēcijai, uzturot bazālo kortizola sekrēciju pamata apstākļos un veicinot masveida kortizola izdalīšanos stresa laikā, uzturot vielmaiņas homeostāzi un stresa adaptāciju.
Pamata sekrēcijas uzturēšana: AKTH fizioloģiskā koncentrācija nepārtraukti stimulē virsnieru garozu, uzturot kortizola bazālo līmeni (8: 138-690 nmol/L), nodrošinot normālu cukura, tauku un olbaltumvielu metabolismu.

Stresa izraisīts pārspriegums: AKTH sekrēcija stresa laikā var palielināties 10-20 reizes, liekot kortizola sekrēcijai palielināties 5-10 reizes ar maksimumu virs 1700 nmol/L, apmierinot enerģijas piegādes un iekaisuma kavēšanas vajadzības stresa laikā.
Virsnieru garozas uztura funkcija: ilgstoša AKTH stimulēšana veicina virsnieru garozas fasciculus un retikulārās zonas proliferāciju un hipertrofiju, saglabājot virsnieru garozas strukturālo integritāti un funkcionālo aktivitāti; Ja ir AKTH deficīts, samazinās virsnieru garozas atrofija un hormonu sintēzes spēja.

AKTH (1-39) ir galvenais ķermeņa stresa reakcijas iniciators. Signāli no fiziskā stresa (traumas, infekcijas, sāpēm), psiholoģiskā stresa (trauksmes, bailes, stress), vielmaiņas stresa (hipoglikēmija, izsalkums) utt. tiek pārraidīti caur centrālo nervu sistēmu uz hipotalāmu, aktivizējot CRH-ACTH kortizola asi, ierosinot sistēmisku pretstresa reakciju un uzlabojot organisma pielāgošanās un izdzīvošanas spēju.

Ātra reakcija (vairākas minūtes): stresa signāli izraisa hipotalāma CRH izdalīšanos, ātri stimulējot hipofīzes AKTH sekrēciju. AKTH caur asinsriti sasniedz virsnieru dziedzeri, veicinot ātru kortizola izdalīšanos, sasniedzot maksimumu 15–30 minūtēs, uzsākot daudzsistēmu stresa adaptāciju, piemēram, vielmaiņu, iekaisumu un imunitāti.

Nepārtraukta reakcija (no vairākām stundām līdz vairākām dienām): hroniska stresa laikā AKTH tiek nepārtraukti atbrīvots pulsējošā veidā, saglabājot augstu kortizola sekrēcijas stāvokli, pagarinot stresa adaptācijas laiku un izvairoties no stresa bojājumiem; Vienlaikus veicinot virsnieru garozas hiperplāziju un uzlabojot{0}}ilgtermiņa stresa toleranci.
Stresa pārtraukšana un atveseļošanās: pēc stresa likvidēšanas kortizols kavē CRH un AKTH sekrēciju ar negatīvu atgriezenisko saiti, izraisot strauju AKTH līmeņa pazemināšanos. Kortizols atgriežas sākotnējā līmenī, pārtraucot stresa reakciju un izvairoties no vielmaiņas traucējumiem, imūnsistēmas nomākšanas un citām blakusparādībām, ko izraisa ilgstoši augsts kortizola līmenis.

AKTH (1-39) veicina enerģijas mobilizāciju un piegādi, izmantojot kortizola mediētu vielmaiņas pārprogrammēšanu, nodrošinot svarīgu orgānu, piemēram, smadzeņu un sirds, enerģijas vajadzības stresa laikā.
Pielāgošanās glikozes vielmaiņas stresam: kortizols veicina aknu glikoneoģenēzi (aminoskābju, laktāta un glicerīna pārvēršanu glikozē), kavē perifēro audu (muskuļu, tauku) glikozes uzņemšanu, palielina cukura līmeni asinīs un piešķir prioritāti smadzeņu un sarkano asins šūnu piegādei; Vienlaikus veicinot glikogēna sadalīšanos, ātri atbrīvojot glikozi un reaģējot uz akūtu hipoglikēmisku stresu.

Tauku vielmaiņas adaptācija stresam: kortizols aktivizē lipāzi, veicina tauku sadalīšanos, atbrīvo glicerīnu un brīvās taukskābes, glicerīnu izmanto glikoneoģenēzei, bet taukskābes kalpo kā enerģijas avoti tādiem orgāniem kā muskuļi un sirds; Vienlaicīgi kavē tauku sintēzi, samazina tauku uzkrāšanos un mobilizē organisma enerģijas rezerves.
Olbaltumvielu metabolisma stresa adaptācija: kortizols veicina muskuļu proteīnu sadalīšanos, atbrīvojot aminoskābes aknu glikoneoģenēzei un akūtās fāzes proteīnu sintēzei; Inhibē muskuļu proteīnu sintēzi, samazina nebūtisko audu enerģijas patēriņu un nodrošina efektīvu enerģijas izmantošanu stresa laikā.

AKTH (1-39) peptīdsinhibē pārmērīgu iekaisuma reakciju un imūnsistēmas aktivāciju stresa laikā, izmantojot divkāršu kortizola mediētu un tiešu darbību, izvairoties no iekaisuma bojājumiem un autoimūna uzbrukuma un saglabājot imūno homeostāzi.
Netiešs pretiekaisuma{0}}(ar kortizola starpniecību): kortizols inhibē iekaisuma signālu ceļus, piemēram, NF - κ B un MAPK, samazinot pro-iekaisuma faktoru, piemēram, TNF -, IL-6 un IL-1, izdalīšanos; Nomāc iekaisuma šūnu (neitrofilu, makrofāgu) infiltrāciju un aktivāciju;

Samaziniet iekaisuma mediatoru, piemēram, prostaglandīnu un leikotriēnu, sintēzi un atvieglojiet iekaisuma bojājumus.
Tieša imūnsupresija (neatkarīga no kortizola): AKTH (1-39) tieši saistās ar imūno šūnu (makrofāgu, T šūnu, B šūnu) virsmas MC2R/MC4R, inhibē NF - κ B ceļu un samazina pro-iekaisuma citokīnu sekrēciju; Veicināt imūno šūnu apoptozi un samazināt iekaisuma šūnu infiltrāciju; Inhibē T šūnu proliferāciju un diferenciāciju, samazina autoantivielu veidošanos un izvairās no autoimūniem bojājumiem.