Cilvēka IGF-I CAS 67763-96-6

Insulīna rezistences molekulārais mehānisms (hIGF{0}}I intervences mērķi)

Insulīna rezistence (IR) ir metabolisma sindroma, 2. tipa cukura diabēta, aptaukošanās un taukaino aknu patoloģiskais pamats. Galvenais mehānisms ir:

Lipotoksicitāte: paaugstināts FFA → muskuļu/aknu lipīdu nogulsnēšanās → IRS1/2 serīna fosforilācija → traucēta insulīna signalizācija;

Iekaisuma stress: aptaukošanās → taukaudu iekaisums → TNF - un IL-6 līmeņa paaugstināšanās → insulīna signālu kavēšana;

Pēcreceptoru defekti: samazināta IR ekspresija, nepietiekama tirozīna fosforilācija un traucēta GLUT4 translokācija.

Vairāku mērķu mehānisms HIGF{0}I uzlabošanai IR

apiet IR un tieši aktivizēt vielmaiņas signālus (receptoru aizstāšanas efekts)

Mehānisms: hIGF-I tieši aktivizē PI3K/Akt caur IGF-1R/heterozigotiem receptoriem, nepaļaujoties uz IR funkciju; Smagas IR rezistences gadījumā (piemēram, 2. tipa cukura diabēta vēlīnā stadijā) tiek saglabāts IGF-1R signalizācijas ceļš, kas var kompensēt insulīna funkciju;

Eksperimentāli pierādījumi: IR nokaušanas (IR⁻/⁻) pelēm insulīns ir pilnīgi neefektīvs, taču hIGF{0}}Es joprojām varu samazināt glikozes līmeni asinīs un veicināt glikozes uzņemšanu, demonstrējot tā vielmaiņas efektus neatkarīgi no IR.

Samazināt lipīdu toksicitāti (FFA samazināšana, lipīdu nogulsnēšanās samazināšana)

Antilipolīze → FFA izdalīšanās samazināta par 60% -80% → samazināta muskuļu/aknu lipīdu nogulsnēšanās → samazināta IRS1/2 serīna fosforilēšanās, atjaunota tirozīna fosforilēšanās → insulīna signālu labošana;

Uzlabota taukskābju oksidēšanās → Paātrināta muskuļu tauku attīrīšanās → Uzlabota lipotoksicitāte → Paaugstināta jutība pret insulīnu.

Pretiekaisuma un antioksidants (samazina iekaisuma stresu)

Iekaisuma faktoru inhibīcija: samazina TNF - un IL-6 ekspresiju taukaudos un samazina iekaisuma izraisīto insulīna signālu kavēšanu;

Antioksidantu stress: aktivizē Nrf2 ceļu, palielina SOD un glutationa ekspresiju, samazina ROS veidošanos un aizsargā beta šūnas un insulīna signālu ceļus.

Uzlabot tauku sadalījumu (samazināt viscerālo tauku daudzumu)

Veicināt zemādas tauku sintēzi, kavēt viscerālo tauku proliferāciju → samazināt viscerālo tauku laukumu par 20% -30% → samazināt iekaisumu, samazināt lipotoksicitāti un palielināt jutību pret insulīnu.

Klīniskie efekti: ar insulīna rezistenci saistītu slimību uzlabošanās

2. tipa cukura diabēts: pēc 12 nedēļu ilgas ārstēšanas ar rhIGF – I (50 – 80 μg/kg/dienā) jutība pret insulīnu palielinājās par 40% – 60%, HbA1c samazinājās par 0,8% – 1,2%, insulīna deva samazinājās par 20% – 30%;

Metaboliskais sindroms: vidukļa apkārtmērs samazināts par 3-5 cm, asinsspiediens pazemināts par 5-8 mmHg, TG pazemināts par 30%, ABL paaugstināts par 15%;

Aptaukošanās: svara zudums 3% -5%, viscerālo tauku samazinājums par 25%, vēdera aptaukošanās uzlabošanās.

2. tipa cukura diabēts (T2DM): samazina cukura līmeni asinīs, uzlabo rezistenci un aizsargā beta šūnas

Pazemina cukura līmeni asinīs: veicina muskuļu glikozes uzņemšanu, kavē aknu glikoneoģenēzi un samazina glikozes izdalīšanos aknās;

Rezistences uzlabošana: lipotoksicitātes samazināšana, pretiekaisuma, pretiekaisuma, insulīna signālu labošana;

Beta šūnu aizsardzība: apoptozes kavēšana, proliferācijas veicināšana un insulīna rezervju uzturēšana.

Piemērojamā populācija: T2DM pacienti ar smagu insulīna rezistenci, lielām glikozes līmeņa svārstībām asinīs, lielām insulīna devām un blakusslimībām ar aptaukošanos/taukainām aknām;

Efektivitāte: pēc 6 mēnešiem rhIGF-I kombinācijā ar insulīna terapiju HbA1c samazinājās no 8,5% līdz 7,2%, insulīna deva samazinājās par 25%, un hipoglikēmijas biežums samazinājās par 50%;

Priekšrocības: nav svara pieauguma, uzlaboti asins lipīdi, sirds un asinsvadu aizsardzība, labāka par tradicionālajām hipoglikēmiskajām zālēm.

1. tipa cukura diabēts (T1DM): samazina cukura līmeņa svārstības asinīs, uzlabo asins lipīdu līmeni un aizsargā asinsvadus

T1DM pacientiem ir absolūts insulīna deficīts, pazemināts IGF-I līmenis, lipīdu vielmaiņas traucējumi un augsts asinsvadu komplikāciju risks;

HIGF-I palīdz pazemināt cukura līmeni asinīs, samazināt insulīna devu, uzlabot asins lipīdu līmeni, aizsargāt asinsvadu endotēliju un aizkavēt komplikāciju rašanos.

RhIGF-I un insulīna terapijas kombinācija T1DM gadījumā izraisīja glikozes līmeņa asinīs standarta novirzes samazināšanos par 30%, HbA1c samazināšanos par 0,5–0,8%, TG samazināšanos par 25%, ABL palielināšanos par 12% un tīklenes bojājumu aizkavēšanos.

Bezalkoholiskā taukainā aknu slimība (NAFLD): samazina aknu tauku daudzumu, uzlabo iekaisumu un aizkavē fibrozi

Inhibē aknu lipīdu sintēzi, veicina taukskābju oksidēšanos, samazina FFA uzņemšanu → samazina lipīdu nogulsnēšanos aknās;

Pretiekaisuma un antioksidanta īpašības, inhibē aknu zvaigžņu šūnu aktivāciju → uzlabo hepatītu un fibrozi.

RhIGF-I ārstēšana NAFLD pacientiem 12 mēnešus izraisīja aknu tauku satura samazināšanos par 35%, ALAT/ASAT samazināšanos par 40% un aknu fibrozes stadijas uzlabošanos.

Aptaukošanās un metaboliskais sindroms: svara zudums, vēdera aptaukošanās uzlabošanās, asins lipīdu un asinsspiediena regulēšana

Inhibē viscerālo tauku veidošanos, veicina zemādas tauku veidošanos, samazina lipotoksicitāti, uzlabo insulīna rezistenci un pretiekaisuma-.

Pēc 6 mēnešu ilgas rhIGF-I terapijas pacienti ar metabolisko sindromu piedzīvoja svara zudumu par 4,2 kg, vidukļa apkārtmēra samazināšanos par 4,5 cm, asinsspiediena pazemināšanos par 6/4 mmHg, TG samazināšanos par 32% un ABL palielināšanos par 14%.

Vingrinājumu izraisīts hIGF{0}}I: dabisks muskuļu palielināšanas signāls, ko virza mehāniska spriedze

Pretestības treniņš (spēka treniņš) un augstas -intensitātes intervāla treniņš (HIIT) izraisa lielu lokālo hIGF-I sintēzi skeleta muskuļos, izmantojot mehānisku spriedzi, muskuļu mikrotraumas un vielmaiņas stresu, kas ir galvenie endogēnie mehānismi muskuļu masas palielināšanai un fiziskās sagatavotības uzlabošanai slodzes laikā.

Mehāniskais sasprindzinājums (kodols sprūda): muskuļu sasprindzinājums/saspiešana, ko rada lielas slodzes pretestības treniņi (piemēram, pietupieni un nospiešana guļus stāvoklī), aktivizē IGF1 gēna transkripciju caur integrīna FAK-ERK ceļu un lokālo hIGF-I koncentrācijas maksimumu 24–48 stundas pēc treniņa un nepārtrauktas muskuļu šķiedru aktivizēšanas;

Treniņa intensitātes specifika: ārkārtējas slodzes izraisītie hIGF-I līmeņi (5-10 izplūdes) ir 2–3 reizes augstāki nekā mērenas slodzes (15–20 izplūdes) izraisītie līmeņi; Ekscentriskā kontrakcija (piemēram, pietupieni un nospiešana guļus) izraisa vairāk hIGF-I, un tai ir nozīmīgāka muskuļu veidošanas ietekme nekā centrtieces kontrakcijai;

Individuālās atšķirības: jauniešiem, kuriem ir augsts testosterona līmenis un vairāk muskuļu masas, HIGF{0}} līmenis pēc slodzes parasti palielinās; Gados vecākiem cilvēkiem, mazkustīgiem un aptaukošanās cilvēkiem ir aizkavēta hIGF{1}} reakcija un vāja muskuļu masas palielināšanās.

HIGF{0}}I un vingrinājumu muskuļu veidošanas sinerģiskais efekts: pastiprina treniņu efektu

Eksogēnā rhIGF-I (vai ilgstošas-darbības analogu, piemēram, IGF-I LR3) papildināšana kombinācijā ar pretestības treniņu var pastiprināt muskuļu veidošanas efektu, paātrināt atveseļošanos un uzlabot fizisko sagatavotību, īpaši piemērots muskuļu vājuma periodiem, vecāka gadagājuma cilvēkiem un fiziskās sagatavotības uzlabošanai.

Palielinošs muskuļu veidošanas efekts: muskuļu masas pieaugums vingrinājumu+rhIGF-I grupā bija 1,5-2 reizes lielāks nekā tīro vingrinājumu grupā, ievērojami palielinot muskuļu šķiedru diametru un ātrāk uzlabojot spēku;

Atveseļošanās paātrinājums: rhIGF{0}}I veicina mikrotraumu labošanu, samazina iekaisumu, mazina aizkavētu muskuļu sāpīgumu (DOMS), saīsina atveseļošanās laiku un palielina treniņu biežumu;

Fiziskās sagatavotības uzlabošana: rhIGF{0}}I palielina II tipa ātro muskuļu šķiedru īpatsvaru, palielina sprādzienbīstamības spēku, palielina izturību un samazina nogurumu, piemērots sportistiem spēka, ātruma un izturības pasākumos.

Ilgstošas ​​darbības analogi (IGF-I LR3, DES): klīniski un vingrošanas pielietojumi

Dabiskā HIGF-Man ir īss-pussabrukšanas periods (12-15 stundas), un man ir nepieciešamas biežas injekcijas; Ilgstošas ​​darbības analogi (IGF-I LR3, IGF-I DES) pagarina pussabrukšanas periodu un uzlabo lokālo aktivitāti, veicot strukturālas izmaiņas, un tos plaši izmanto klīniskajā ārstēšanā un muskuļu veidošanā.

IGF-I LR3 (Long R3 IGF-I): N-termināla 3 aminoskābju dzēšana + Glu Arg aizstāšana, pussabrukšanas periods pagarināts līdz 20-30 stundām, samazināta saistīšanās afinitāte ar IGFBP-3, palielināta brīvā aktīvā forma, spēcīga sistēmiska iedarbība, muskuļu sasprindzinājums, aizcietējums, sistēmiska sāpes;

IGF-I DES (1-3 IGF-I): 3 aminoskābju N-termināla dzēšana, pusperiods aptuveni 6 stundas, vietējā aktivitāte 10 reizes augstāka nekā dabiskajam hIGF-I, ko izmanto lokālai muskuļu atjaunošanai, veidošanai un mazu muskuļu grupu muskuļu palielināšanai.