Kisspeptīns-10 peptīds

KP-10 ir mazākais aktīvais Kisspeptin saimes fragments ar Tyr Asn Trp Asn Ser Phe Gly Leu Arg Phe NH ₂ aminoskābju secību, molekulmasu aptuveni 1320 Da un C- terminālu RF amīdu grupu kā receptoru saistošo kodolu. Tā receptors KISSSR (GPR54) tiek plaši izteikts galvenajos vielmaiņas orgānos, piemēram, centrālajā hipotalāmā (loka kodols, periventrikulārais kodols), aizkuņģa dziedzera beta šūnās, aknās, baltajos taukaudos (WAT), brūnajos taukaudos (BAT), skeleta muskuļos utt., liekot strukturālo pamatu vairāku mērķu vielmaiņas regulēšanai.

Centrālais sadalījums: Kisspeptīna neironi (KNDY neironi) hipotalāma lokveida kodolā kopīgi ekspresē neiropeptīdu B (NKB) un dinorfīnu, un tie atrodas blakus NPY/AgRP (apetīti veicinošiem) un POMC/ART (apetīti nomācošiem) neironiem, tieši piedaloties ēstgribas un enerģijas līdzsvara regulēšanā.
Perifērais sadalījums: KIS1R regulē insulīna sekrēciju aizkuņģa dziedzera beta šūnās; Aknu KISSSR ir iesaistīta glikoneoģenēzē un lipīdu sintēzē; WAT/BAT KISSSR regulē tauku diferenciāciju, lipolīzi un termoģenēzi; Skeleta muskuļu KISSSR regulē glikozes uzņemšanu un enerģijas patēriņu.

KP-10 integrē vielmaiņas signālus, izmantojot duālu centrālās nervu sistēmas regulēšanas ceļu un perifēro orgānu tiešu darbību, veidojot "hipotalāma aizkuņģa dziedzera aknu taukaudu" vielmaiņas regulēšanas tīklu.
Centrālais mehānisms: KP-10 saistās ar hipotalāmu KIS1R, aktivizē Gq/PLC/IP3/Ca ² ⁺ ceļu, regulē apetītes neiropeptīdu, piemēram, NPY, POMC, BDNF, ekspresiju un saņem signālus no leptīna, insulīna un grelīna, savienojot enerģijas statusu ar reproduktīvo funkciju.

Perifērais mehānisms:
Aizkuņģa dziedzeris: aktivizē - šūnu KIS1R, no glikozes atkarīgu insulīna sekrēcijas veicināšanu, neietekmē bazālo insulīnu un novērš hipoglikēmiju.
Aknas: regulē glikoneoģenēzi, glikogēna sintēzi un lipīdu metabolismu, kavē tauku sintēzi un veicina taukskābju oksidēšanos.
Taukaudi: kavē WAT adipoģenēzi un veicina lipolīzi; Aktivizējiet LPTP siltuma ražošanu (pārregulējiet UCP1 un PRDM16), lai palielinātu enerģijas patēriņu.
Skeleta muskuļi: veicina glikozes transportētāja 4 (GLUT4) ekspresiju, uzlabo glikozes uzņemšanu un izmantošanu, kā arī uzlabo jutību pret insulīnu.

KP-10 ir fizioloģisks insulinotrops peptīds, kas tieši aktivizē aizkuņģa dziedzera beta šūnu KIS1R, veicinot insulīna izdalīšanos tikai hiperglikēmijas laikā, neietekmējot bazālā insulīna līmeni. Tā drošība ir ievērojami labāka nekā tradicionālajiem sekrēcijas stimulatoriem.
Ietekme: eksperimenti ar cilvēku/žurkām aizkuņģa dziedzera saliņām in vitro parādīja, ka 100 nM KP-10 var palielināt glikozes stimulēto insulīna sekrēciju (GSIS) par 50% -80% atkarībā no koncentrācijas; In vivo eksperimenti ar rēzus pērtiķiem ir apstiprinājuši, ka intravenoza KP-10 injekcija (1 nmol/kg) palielina insulīna maksimumu pēc ēšanas par 40% un samazina laukumu zem glikozes līmeņa līknes (AUC) par 25%.

Molekulārais mehānisms: KP-10 → KISSSR → Gq proteīna aktivācija → PLC aktivācija → IP3 ģenerēšana → endoplazmatiskā retikuluma Ca ² ⁺ izdalīšanās → intracelulāra Ca ² ⁺ koncentrācijas palielināšanās → PKC aktivācija → insulīna granulu eksocitoze; Vienlaikus paaugstiniet šūnu GLUT2 ekspresiju, uzlabojiet glikozes uzņemšanu un vēl vairāk veiciniet GSIS.
Priekšrocības: Glikozes atkarība, ārkārtīgi zems hipoglikēmijas risks; Neizraisot beta šūnu izsīkumu, ilgstoša{0}}lietošana nesamazina insulīna sekrēcijas funkciju; Sinerģiska ar GLP-1, lai uzlabotu insulinotropo efektu.

KP-10 netieši uzlabo jutību pret insulīnu, regulē glikozes metabolismu aknās, samazina endogēnās glikozes veidošanos un pazemina glikozes līmeni tukšā dūšā, tieši iedarbojoties uz aknu šūnām KIS1R+.
Ietekme: Pelēm ar augstu tauku saturu diētas izraisītu insulīna rezistenci intraperitoneāli injicēja KP-10 (1 μg/kg/dienā, 4 nedēļas). Aknu glikoneoģenēzes galveno enzīmu (PEPCK, G6Pase) ekspresija samazinājās par 30% -50%, glikogēna sintāzes (GS) aktivitāte palielinājās par 40%, glikozes līmenis tukšā dūšā samazinājās par 1,5-2,0 mmol/L, un ievērojami uzlabojās glikozes tolerance.

Molekulārais mehānisms: KIS1R aktivācija aknu šūnās → AMPK ceļa aktivizēšana → CREB/PGC-1 signalizācijas inhibīcija → glikoneoģenēzes gēna transkripcijas pazemināšanās; Vienlaicīgi uzlabo insulīna signalizāciju (Akt fosforilācija) → veicina glikogēna sintēzi un kavē glikogēna sadalīšanos.

KP-10 ir jauns mērķis sensibilizācijai pret insulīnu 2. tipa diabēta gadījumā, veicinot GLUT4 ekspresiju un membrānas translokāciju skeleta muskuļos, uzlabojot glikozes uzņemšanu un oksidāciju un samazinot insulīna rezistenci.
Ietekme: KISS1R izslēgšana samazina GLUT4 ekspresiju peļu skeleta muskuļos par 40% un glikozes uzņemšanu par 35%, kā rezultātā rodas smaga insulīna rezistence;

KP-10 papildināšana (1 μg/kg/dienā, 8 nedēļas) var novērst iepriekš minētās novirzes, atjaunot GLUT4 ekspresiju līdz savvaļas tipa līmenim un par 50% palielināt glikozes uzņemšanu ar insulīnu.
Klīniskā nozīme: KP-10 (1 μg/kg/dienā, 12 nedēļas) tika injicēts subkutāni 2. tipa diabēta pacientiem (ĶMI 25-30 kg/m ²), insulīna rezistences indekss (HOMA-IR) tika samazināts par 30%, glikozilētais hemoglobīns (HbA1c) un svara pieauguma risks netika samazināts par -0.5%.

KP-10 var kavēt šūnu apoptozi, samazināt saliņu iekaisumu, uzlabot aizkuņģa dziedzera mikrocirkulāciju, aizsargāt endogēno salu funkciju un aizkavēt diabēta progresu; Tajā pašā laikā tas var samazināt oksidatīvo stresu un uzlabot diabēta asinsvadu komplikācijas.
Ietekme: streptozotocīna (STZ) izraisītām diabēta pelēm pēc 4 nedēļu ilgas KP-10 iejaukšanās aizkuņģa dziedzera šūnu apoptozes ātrums samazinājās par 50%, aizkuņģa dziedzera iekaisuma faktoru (TNF-, IL-6) ekspresija samazinājās par 40%, bet insulīna līmenis serumā palielinājās par 30%.

Mehānisms: KISSSR aktivizēšana → PI3K/Akt ceļa aktivācija → kaspāzes-3/9 apoptozes signāla inhibīcija; Vienlaikus regulējiet antioksidantu enzīmu (SOD, GSH Px) ekspresiju un atvieglojiet beta šūnu bojājumus, ko izraisa reaktīvās skābekļa sugas (ROS).

KP-10 ir dabisks pretaptaukošanās peptīds, kas tieši iedarbojas uz WAT KISSSR, kavējot adipocītu diferenciāciju un lipīdu sintēzi, veicinot tauku sadalīšanos, samazinot tauku uzkrāšanos un pazeminot ķermeņa svaru un tauku procentuālo daudzumu.
Ietekme: In vitro 3T3-L1 adipocītu eksperimenti parādīja, ka 100nM KP-10 var kavēt adipocītu diferenciāciju par 40% un samazināt lipīdu saturu par 50%; Aptaukošanās pelēm, kas lietoja diētu ar augstu tauku saturu, 8 nedēļas tika ievadītas KP-10 (1 μg/kg/dienā), kā rezultātā tika zaudēts svars par 8–12%, epididimālo tauku svars samazinājās par 30% un seruma triglicerīdu (TG) un kopējā holesterīna (TC) līmenis samazinājās par 20–30%.

Molekulārais mehānisms:
Tauku ražošanas kavēšana: KISSSR aktivizēšana → AMPK ceļa aktivizēšana → SREBP-1c/PPAR tauku sintēzes transkripcijas faktora inhibīcija → taukskābju sintāzes (FAS) un acetil-CoA karboksilāzes (ACC) ekspresijas pazemināšanās → lipīdu sintēzes samazināšanās.
Tauku sadalīšanās veicināšana: KISSSR aktivizēšana → cAMP PKA ceļa aktivizēšana → Hormonu jutīgās lipāzes (HSL) un taukaudu triglicerīdu lipāzes (ATGL) fosforilēšana → Pastiprināta lipolīze → Palielināta brīvo taukskābju (FFA) izdalīšanās enerģijas piegādei vai transportēšanai uz aknām oksidēšanai.

KP-10 aktivizē BAT KISSSR, pārregulē galveno termogēno proteīnu UCP1 un PRDM16 ekspresiju, veicina termoģenēzi bez drebuļiem, palielina enerģijas patēriņu un samazina aptaukošanās risku. Tas ir jauns "tauku dedzināšanas" mērķis.
Ietekme: KISS1R izslēgšana pelēm samazina BAT UCP1 ekspresiju par 50%, samazina termoģenēzi par 40% un palielina aptaukošanās risku;

KP-10 papildināšana var mainīt UCP1 ekspresijas novirzes, palielināt BAT termogēno aktivitāti par 60%, palielināt enerģijas patēriņu par 25% un ievērojami samazināt aptaukošanos, ko izraisa augsta tauku satura diēta.
Mehānisms: KP-10 → KISSSR → Gq/PLC/IP3/Ca ² ⁺ ceļš → Ca ² ⁺ pieplūdums → CREB/PGC-1 signāla aktivizēšana → UCP1 un PRDM16 transkripcijas regulēšana → uzlabota mitohondriju termoģenēze LPTP.