Triklabendazola pulverisir balts vai izslēgts balts kristālisks pulveris, CAS 68786-66-3, molekulārā formula ir C14H9CL3N2OS ar molekulmasu 359,66 g/mol. Šī īpašība, kas tiek parādīta kā balts līdz balts pulveris, ir cieši saistīts ar tā kristāla struktūru. Konjugētā sistēma starp benzimidazola gredzenu un hlorēto fenoksi grupu tās molekulā izraisa redzamās gaismas absorbciju, kas tiek koncentrēta ultravioletā reģionā, tādējādi parādot baltu krāsu. Baltā krāsa var rasties no mikrokristāliskā izmēra vai pēdas piemaisījumu atšķirībām, kas adsorbēti uz virsmas. Vielai ir neliela smaka, kas ir saistīta ar sēra atomu (- s-ch3) tās molekulārajā struktūrā. Sēra atomiem ir tendence uz lēnu oksidāciju ar nelielu mitruma vai skābekļa daudzumu gaisā, ražojot sēra oksīdus vai sulfoksīda savienojumus ar kairinošām smakām.
Papildu informācija par ķīmisko savienojumu:
Mūsu produkts
Triclabendazole +. COA
Parastās sintēzes metodesTriklabendazola pulveris
Triklabendazols ir benzimidazola antiparazītu zāles, kuras galvenokārt izmanto fascioliasis, ko izraisa aknu flukes. Sintēzes metode ietver vairākus galvenos soļus, ieskaitot nitro samazināšanu, ciklizāciju, metilēšanu utt. Šīs ir vairākas izplatītas metodes trihlorbenzotiazola sintezēšanai:
1. metode: sintēzes maršruts, sākot no 4-hlor-5- (2,3-dihlorfenoksi) -2-nitroanilīna
Izejviela: 4-hlor-5- (2,3-dihlorfenoksi) -2-nitroanilīns.
Reakcijas apstākļi: organiskā šķīdinātājā trihlorosilāns tiek izmantots kā reducēšanas reakcijas reducējošais līdzeklis, lai iegūtu pirmo starpposma savienojumu (4-hlor-5- (2,3-dihlorfenoksi) -1,2-fenilēndiamīns), kas tieši pievieno nākamo reakcijas pakāpi bez atdalīšanas.
Funkcijas: Šis solis uzlabo nitro samazināšanas metodi, samazina aprīkojuma prasības un vienkāršo pēcapstrādes darbības.
Izejviela: pirmais starpposma savienojums.
Reakcijas apstākļi: kālija hidroksīda klātbūtnē ar oglekļa disulfīdu notiek ciklizācijas reakcija, lai sagatavotu otro starpproduktu (5-hlor-6- (2,3-dihlorfenoksi) -2-tiobenzimidazols).
Funkcijas: mainot barošanas secību, tiek kontrolēts sērūdeņraža izdalīšanās ātrums, samazinot ietekmi uz vidi.
Izejviela: otrais starpprodukts.
Reakcijas apstākļi: DBU (1,8-diazabiciklo [5.4.0] katalīzē tā katalīzē ir metilēšanas reakcija ar dimetilkarbonātu, lai galu galā iegūtu trihloropirazolu.
Funkcijas: Dimetilkarbonāta izmantošana dimetilsulfāta vai jodometāna vietā kā metilējoša viela ir videi draudzīgāka.
Kopējais šī procesa ienesīgums var sasniegt no 55% līdz 60%, un dažādie iegūtā triklozāna rādītāji atbilst Eiropas farmakopoejas standartiem.
Process ir uzlabojis nitro samazināšanas un ciklizācijas posmus, vienkāršojis darbības procedūras un palielināja ražu, kurai ir lielas rūpnieciskas lietojumprogrammas izredzes.
2. metode: sintēzes maršruts, sākot no 3,4-dihloranilīna
Acilācijas reakcija:
Izejviela: 3,4-dihloranilīns.
Reakcijas apstākļi: Acilācijas reakcija notiek ar acetilhlorīdu vai etiķskābi etiķskābē, lai iegūtu 3,4-dihloracetanilīdu.
Nitrifikācijas reakcija:
Izejviela: 3,4-dihloracetanilīds.
Reakcijas apstākļi: sērskābes klātbūtnē nitrācijas reakcija notiek ar sajauktu skābes skābi un etiķskābi, lai iegūtu 4,5-dihlor-2-nitroacetanilīdu.
Hidrolīzes reakcija:
Izejviela: 4,5-dihlor-2-nitroacetanilīds.
Reakcijas apstākļi: Hidrolīzes reakcija notiek kālija karbonāta un ūdens klātbūtnē, lai iegūtu 4,5-dihlor-2-nitroanilīnu.
Ēterifikācijas reakcija:
Izejvielas: 4,5-dihlor-2-nitroanilīns un 2,3-dihlorfenols.
Reakcijas apstākļi: Eterifikācijas reakcija notiek augstā temperatūrā kālija karbonāta un fāzes pārneses katalizatora klātbūtnē (piemēram, tetrabutilamonija hlorīda), lai iegūtu 4-hlor-5- (2,3-dihlorfenoksi) -2-nitroanilīnu.
Triklabendazola pulveris, kā benzimidazola savienojumam, ir būtiska ietekme uz šķīdības īpašībām zāļu formulēšanas attīstībā, eksperimentālajā pētījumā un rūpnieciskos lietojumos. Šīs vielas šķīdība ievērojami mainās dažādos šķīdinātājos, ko galvenokārt ietekmē tādi faktori kā molekulārā struktūra, šķīdinātāja polaritāte un temperatūra.
Triklozāna šķīdība organiskos šķīdinātājos un ūdenī parāda ievērojamu polarizāciju. Saskaņā ar autoritatīvajiem datiem un eksperimentālo pārbaudi tā šķīdības īpašības ir šādas:
(1) ļoti šķīstošie šķīdinātāji
Metanols: Metanolam kā polārajam organiskajam šķīdinātājam ir izcila šķīdība trihlorbenzotiazola gadījumā. Eksperimenti parādīja, ka trihlorbenzotiazolu var pilnībā izšķīdināt metanolā, veidojot caurspīdīgu šķīdumu, un tā šķīdība ievērojami palielinās, paaugstinoties temperatūrai. Šī īpašība padara to par vēlamo šķīdinātāju laboratorijas sintēzei, attīrīšanai un formulēšanas sagatavošanai.
Acetons: acetonam ir šķīdība, kas līdzīga metanolam trihlorbenzotiazola gadījumā, un tā var ātri izšķīdināt vielu istabas temperatūrā. Acetonu parasti izmanto trihlorbenzotiazola kristalizācijas un attīrīšanas procesā rūpnieciskajā ražošanā, un augstas tīrības līmeņa produktus sagatavo, pielāgojot šķīdinātāja attiecību.
Dihlormetāns: Dihlormetānam kā mēreni polārs šķīdinātājs trihlorbenzotiazols ir nedaudz zemāks šķīdība nekā metanols un acetons, bet tas joprojām var izpildīt dažas eksperimentālas prasības.
Pielāgoti piezīmjdatoru risinājumi
Tā zemā viršanas temperatūra (39,8 grādi) dod tai priekšrocību šķīdinātāja atjaunošanās procesā.
(2) Zema šķīdības šķīdinātājs
Ūdens: trihloronazolam ir ārkārtīgi zema šķīdība ūdenī, gandrīz nešķīst. Šī īpašība ir saistīta ar spēcīgām hidrofobām grupām tās molekulārajā struktūrā, piemēram, trihlorfenilē un metiltio, kas apgrūtina ūdens molekulu saistīšanos ar to, izmantojot ūdeņraža saiti vai dipola mijiedarbību. Farmaceitiskajās formās ir jāuzlabo to šķīdība ūdenī, izmantojot nanokristālu tehnoloģiju vai virsmaktīvās vielas šķīdināšanu.
Etilacetāts: lai arī etilacetāts ir organisks šķīdinātājs, tā šķīdība trihlorbenzotiazola gadījumā ir ierobežota un var tikai daļēji izšķīst. Šī parādība var būt saistīta ar nepietiekamu šķīdinātāja polaritātes saskaņošanu, un izšķīdināšanas efekts ir jāoptimizē, izmantojot jauktu šķīdinātāju sistēmu.
Trichlormetāns: līdzīgi kā dihlormetānam, trihlormetānam ir zemāka šķīdība un augstāka toksicitāte pret trihlorbenzotiazolu, un to reti izmanto praktiskos pielietojumos.
Trichlorbenzotiazola šķīdības atšķirība ir izskaidrojama molekulārajā līmenī:
Hidrofobiskais hidrofīlais līdzsvars: tā molekulas satur trihlorfenil (spēcīgi hidrofobiskas), metiltio (mēreni hidrofobisku) un benzimidazola gredzenu (vāji polārā), kas kopumā ar spēcīgu hidrofobitāti. Polārajos šķīdinātājos, piemēram, metanolā, šķīdinātāja molekulas var iekapsulēt zāļu molekulas, izmantojot dipola mijiedarbību, veidojot stabilu solu; Nepolāros šķīdinātājos, piemēram, ūdenī, dominē hidrofobiskā iedarbība, izraisot molekulāro agregāciju un nokrišņus.
Solvācijas spēja: tādu šķīdinātāju kā metanola un acetona dielektriskā konstante ir salīdzinoši augsta, kas var efektīvi vājināt zāļu starpmolekulāros spēkus un veicināt izšķīšanu; Ūdens ūdeņraža savienojošajam tīklam ir būtiska atgrūdoša ietekme uz hidrofobām molekulām, vēl vairāk samazinot šķīdību.
Temperatūras efekts: šķīdība parasti palielinās, paaugstinoties temperatūrai. Piemēram, trihlorbenzotiazola šķīdība metanolā palielinās par aptuveni trīs reizes ar 60 grādiem, salīdzinot ar 25 grādiem, kam ir nozīmīga nozīme rūpniecības kristalizācijas procesos.
Praktiska piemērošana: šķīdības atšķirību risināšanas stratēģijas
Narkotiku formulēšanas attīstība: reaģējot uz triklozāna slikto ūdens šķīdības problēmu, pētnieki ir izstrādājuši dažādas metodes, piemēram, zāļu kausēšanu ar polietilēnglikolu (PEG), lai sagatavotu cietas dispersijas vai uzlabotu biopieejamību, izmantojot liposomu iekapsulēšanu.
Laboratorijas pētījumi: In vitro farmakoloģiskos eksperimentus trihlorbenzotiazols ir jāizšķīdina organiskos šķīdinātājos, piemēram, DMSO, un pēc tam ar barotni atšķaidām ar mērķa koncentrāciju. Šajā brīdī ir stingri jākontrolē šķīdinātāja atliekas, lai izvairītos no toksicitātes šūnām.
Rūpnieciskā ražošana: izejvielu sintēzē metanola ūdens sajauktu šķīdinātāju sistēmu plaši izmanto kristalizācijas attīrīšanai. Pielāgojot šķīdinātāja attiecību un temperatūru, var sasniegt efektīvu trihlorbenzotiazola atdalīšanu un attīrīšanu.
Blīvums:
Trichlorbenzotiazola blīvums ir 1,59-1,6 g/cm ³ (25 grādi), kas ir ievērojami augstāks nekā ūdens (1 g/cm ³), kas ir saistīts ar hlora atomu augsto molekulmasu tās molekulā (35,5 g/mol) un cieši iesaiņotai kristāla struktūrai. Augsta blīvuma īpašībām jāpievērš uzmanība sedimentācijas jautājumiem formulēšanas veidošanā, ko var uzlabot, pievienojot tādus suspensijas palīglīdzekļus kā hidroksipropil celulozi.
Kraušanas metode:
Tā kristāls pieder monokliniskā kristāla sistēmai, un molekulas veido slāņainu struktūru caur benzimidazola gredzena π - π sakraušanas efektu hlorētā fenoksīda grupas van der Waals spēkā. Šīs izkārtojuma rezultātā rodas slikta pulvera plūstamība un viegla aglomerācija, tai nepieciešama mitruma kontrole (<60% RH) and the addition of anti caking agents (such as silica) during storage.
Spektrālās īpašības
UV-Vis:
Trichloronazolam ir spēcīga absorbcijas maksimums pie 254 nm, kas atbilst benzimidazola gredzena π → π pārejai; Vāja absorbcija pie 300-350 nm, kas rodas no hlorfenoksi grupas n → π pārejas. Šo raksturlielumu var izmantot tā kvantitatīvajai analīzei (piemēram, HPLC noteikšanai).
Infrasarkanā spektrālā raksturīgā virsotne:
3200-3500 cm ⁻¹: Benzimidazola gredzena vibrācija.
1600-1700 cm ⁻¹: C=n dubultā saites vibrācija.
1200-1300 cm ⁻¹ stiepšanās vibrācija: COC (fenoksi).
600-800 cm ⁻¹: C-Cl saites vibrācija.
Triklozāna attīstības vēsturi var izsekot līdz 20. gadsimta vidus un beigām. Tā pētniecība un attīstība, pielietojuma un optimizācijas process atspoguļo ķīmiskās sintēzes tehnoloģijas un parazītu slimību profilakses un kontroles vajadzību ciešo integrāciju. Šis ir detalizēts ievads tā attīstības procesā:
20. gadsimta vidū aknu fluku slimība (ko izraisīja aknu flukes) plaši izplatījās lopkopībā, kā rezultātā lēni auga, samazināja piena ražošanu un pat nāvi atgremotāju dzīvniekiem, piemēram, liellopiem un aitām, izraisot milzīgus ekonomiskus zaudējumus pasaules lopkopībā. Tajā pašā laikā, kaut arī cilvēku infekcijas gadījumi ar aknu flukām ir reti, nepareizas diagnozes līmenis ir augsts, ārstēšana ir grūta un steidzami ir vajadzīgas efektīvas zāles. Tajā laikā tradicionālajām narkotikām, piemēram, prazikvantelam un albendazolam, bija ierobežota efektivitāte pret aknu flukām un tām bija problēmas ar rezistenci, pamudinot zinātniekus meklēt jaunus antiparazītu savienojumus.
1. Saliktā skrīnings un strukturālā optimizācija
70. gados pētnieki, izmantojot augstas caurlaides skrīninga palīdzību, atklāja, ka benzimidazola savienojumiem ir potenciāla aktivitāte pret Flukes. Turpmākās strukturālās modifikācijas norāda, ka metilhio grupas (- SCH ∝) ieviešana benzimidazola gredzena 2 pozīcijā un hlorētas fenoksi grupas savienošana 5. un 6. pozīcijā var ievērojami pastiprināt nogalināšanas efektu uz aknu flukām. Astoņdesmitajos gados Šveices uzņēmums Ciba Geiger (tagad Novartis Group) veiksmīgi sintezēja trihloronazolu ar ķīmisko nosaukumu 5-hlor-6- (2,3-dihlorfenoksi) -2-metiltio-1h-benzimidazola, molekulmasas katastrofas pulvera, kas ir 175–176 grādu un baltālas, un baltālas, kas ir 175–176 grādu.
2. Darbības mehānisma analīze
Pētījumos atklāts, ka triklozāns rada savu insekticīdu efektu, traucējot kukaiņu enerģijas metabolismu
Kukaiņu berberīna reduktāzes sistēmas kavēšana, bloķējot anaerobo glikolīzi, izraisot enerģijas (ATP) samazināšanos;
Traucēt parazīta mikrotubulu struktūru, kavēt olbaltumvielu sintēzi un izraisīt paralīzi un parazīta nāvi;
Tam ir spēcīga nogalināšanas ietekme gan uz Fasciola Hepatica kāpuriem, gan pieaugušajiem, un parazīts pēc medikamentiem ātri tiek izvadīts, samazinot saimnieka audu bojājumus.
1. Plaša pielietošana lopkopībā
Astoņdesmito gadu beigās triklozāns tika apstiprināts lietošanai atgremotāju dzīvniekiem, piemēram, liellopiem un aitām, kļūstot par vēlamajām zālēm aknu flues slimības ārstēšanai. Tās priekšrocības ir:
Efektivitāte: viena perorāla deva (10–12 mg/kg) var sasniegt deworming ātrumu virs 95%;
Drošība: zema toksicitāte saimniekam, kas piemērots lietošanai gan grūtniecēm, gan jauniem dzīvniekiem;
Ērtības: Narkotikām ir augsta stabilitāte, un to var padarīt tabletēs, granulās vai suspensijās, padarot to viegli ievadāmu.
Līdz ar lielu lopkopības attīstību, globālais pieprasījums pēc triklozāna turpina pieaugt, un gada pārdošanas apjomi pārsniedz simtiem miljonu dolāru.
2. Izrāviena pielietojums cilvēku medicīnā
1988. gadā Lielbritānijas ārsti vispirms ārstēja divus cilvēku aknu slimības pacientu gadījumus ar trihlorofluazuronu un sasniedza ievērojamu terapeitisko iedarbību. Pēc tam zāles lietoja tādu slimību kā paragonimiāzes (plaušu flues slimības) un paragonimiāzes ārstēšanai, īpaši attiecībā uz izturību pret prazikantelu. Pasaules Veselības organizācija (PVO) to ir uzskaitījusi kā ieteicamo medikamentu Fasciola Hepatica ārstēšanai un veicinājis to lietošanu tādās endēmiskajās teritorijās kā Āfrika un Dienvidamerika.
1. Tradicionālais sintētiskais maršruts
Agrīnā procesā kā izejvielu tika izmantots 4-hlor-5- (2,3-dihlorfenoksi) -2-nitroanilīns un sagatavots trihloropirazols, izmantojot trīs trihlorosilāna reducēšanas pakāpes, oglekļa disulfīda ciklizāciju un dimetilkarbonāta metilācijas kopējo ražu aptuveni 55–60%. Bet šim maršrutam ir šādi jautājumi:
Ļoti toksiska trihlorosilāna un oglekļa disulfīda izmantošana rada augstu drošības risku;
Ciklizācijas posms ģenerē sērūdeņraža gāzi, kurai nepieciešama sarežģīta astes gāzes apstrādes ierīce;
Metilēšanas reaģenta dimetilkarbonāta izmaksas ir salīdzinoši augstas.
2. Zaļības sintēzes tehnoloģijas inovācija
Kopš 21. gadsimta pētnieki ir izstrādājuši videi draudzīgākus sintēzes maršrutus, izmantojot katalizatora dizainu, reakcijas stāvokļa optimizāciju un citus līdzekļus
Nitro reducēšana: dzelzs pulvera/sālsskābes sistēmas vai katalītiskās hidrogenēšanas metodes izmantošana trihlorosilāna lietošanai;
Gredzena reakcija: aizstājiet oglekļa disulfīdu ar tioacetamīdu, lai izvairītos no sērūdeņraža veidošanās;
Metilēšanas process: Izmantojot lētu dimetilsulfātu (nepieciešama stingra temperatūras kontrole) vai jodometāns (augstas ražas, bet augstas izmaksas), daži uzņēmumi sasniedz liela mēroga ražošanu, izmantojot nepārtrauktas plūsmas reaktorus.
Piemēram, patentēta tehnoloģija samazina sērūdeņraža izdalīšanās ātrumu ciklizācijas reakcijā par 80%, pielāgojot barošanas secību, vienlaikus palielinot kopējo ražu līdz 81,5% un sasniedzot tīrību virs 99%.
Populāri tagi: triklabendazola pulveris, piegādātāji, ražotāji, rūpnīca, vairumtirdzniecība, pirkšana, cena, lielapjoma, pārdošanā