GLP-1 (7-37)ir glikagona šūnu izdalīts hormons, kas veicina glikogēna sadalīšanos un glikoneoģenēzi. Tas ir polipeptīds, kas sastāv no 30 aminoskābēm un kura molekulmasa ir aptuveni 3700 daltoni. Fizioloģiskos apstākļos cilvēka glikagonam līdzīgais peptīds-1 pastāv monomēra formā, un tam ir divas svarīgas aminoskābju sekvences: A- ķēde, kas sastāv no 1. līdz 20. aminoskābēm, un B ķēde, kas sastāv no 21. līdz 30. aminoskābēm. Viegli šķīst ūdenī, tā šķīdība ūdenī ir 2 mg/ml. Turklāt cilvēka glikagonam līdzīgu peptīdu-1 var izšķīdināt arī fosfāta buferšķīdumā ar pH 7,4. Fosfātu buferšķīdumam ir laba stabilitāte, un tas var palikt stabils vairākas dienas istabas temperatūrā. Tomēr skābos apstākļos cilvēka glikagonam līdzīgo peptīdu-1 fermenti viegli noārda. Dabiskā stāvoklī tas ir lineārs peptīds. Bet noteiktos apstākļos caur disulfīda saitēm var veidoties apļveida struktūras.
|
Pielāgoti pudeļu vāciņi un korķi:
|
|
|
C.F |
C151H228N40O47 |
|
E.M |
3354 |
|
M.W |
3356 |
|
m/z |
3355 (100.0%), 3356 (81.1%), 3354 (61.2%), 3357 (36.4%), 3356 (14.8%), 3357 (12.0%), 3358 (10.6%), 3357 (9.7%), 3355 (9.0%), 3358 (7.8%), 3357 (7.2%), 3358 (6.8%), 3356 (5.9%), 3358 (5.4%), 3359 (3.5%), 3359 (3.3%), 3356 (2.6%), 3359 (2.2%), 3357 (2.1%), 3356 (1.8%), 3355 (1.6%), 3359 (1.6%), 3357 (1.5%), 3358 (1.4%), 3359 (1.2%), 3355 (1.1%), 3360 (1.1%), 3357 (1.1%), 3358 (1.1%), 3360 (1.0%), 3359 (1.0%) |
|
E.A |
C, 54.05; H, 6.85; N, 16.70; O, 22.41 |
GLP-1 (7-37)ir ādas ķēde, kas sastāv no 31 aminoskābes, kas hidrolizēta no aizkuņģa dziedzera glikagona, ko izdala kuņģa-zarnu trakta L-šūnas. To stimulē fiziska pārtikas stimulēšana zarnās un neirotransmiteru/augu nervu sekrēcija barošanas laikā. Tā funkcija ir veicināt insulīna sekrēciju, kavēt aizkuņģa dziedzera glikagona sekrēciju un regulēt barošanu.
Glikagonam{0}}tāpat kā peptīdam-1 (GLP-1), endogēnam zarnu hormonam, ir galvenā loma ķermeņa svara regulēšanā, izmantojot daudzmērķīgu mehānismu. Tas galvenokārt iedarbojas uz hipotalāmu, lai modulētu apetītes signālus un kavētu kuņģa-zarnu trakta funkcijas, piemēram, kuņģa iztukšošanos un kuņģa skābes sekrēciju, kas sinerģiski samazina pārtikas uzņemšanu un panāk svara zudumu. Tālāk ir sniegts pārskats par tā galvenajiem regulēšanas mehānismiem.
Hipotalāma regulēšana: sāta un bada līdzsvarošana
Hipotalāms ir centrālais enerģijas homeostāzes centrs. GLP-1 šķērso asins-smadzeņu barjeru un ir vērsta uz galvenajiem hipotalāma kodoliem, regulējot divas pretējas neironu populācijas. Tas aktivizē POMC neironus, lai izdalītu -MSH, kas pārraida spēcīgus sāta sajūtu; vienlaikus tas inhibē NPY/AgRP neironus, samazinot badu veicinošus signālus. Šis dubultais regulējums līdzsvaro apetītes sistēmu, pazeminot motivāciju ēst.
Kuņģa-zarnu trakta regulēšana: kuņģa funkciju kavēšana
GLP-1 ievērojami palēnina kuņģa iztukšošanos, regulējot kuņģa gludos muskuļus, uzturot pārtiku kuņģī ilgāk, lai saglabātu pastāvīgu sāta sajūtu. Tas pastiprina sāta sajūtu un samazina uzkodas starp ēdienreizēm. Tas arī samazina kuņģa skābes sekrēciju, kavējot gastrīna izdalīšanos un parietālo šūnu aktivitāti, mēreni palēninot barības vielu uzsūkšanos un samazinot kopējo enerģijas patēriņu.
Sinerģisks efekts svara zaudēšanai
GLP-1 svaru-samazinošā iedarbība ir atkarīga no hipotalāma apetītes regulēšanas un kuņģa-zarnu trakta kavēšanas sinerģijas. Šie mehānismi kopā samazina pārtikas uzņemšanu un enerģijas absorbciju. Klīniskie pētījumi apstiprina, ka ilgstoša GLP-1 analogu lietošana nodrošina ievērojamu un ilgtspējīgu svara zudumu (5–10% no sākotnējā svara) cilvēkiem ar aptaukošanos, vienlaikus uzlabojot vielmaiņas rādītājus, piemēram, glikozes līmeni asinīs, izceļot tā klīnisko nozīmi aptaukošanās ārstēšanā.
Cilvēka glikagonam līdzīga peptīda-1 ietekme uz asinsspiedienu: no priekškambaru urīna ādas (ANP) atkarīgs ceļš.
GLP-1 iedarbojas uzGLP-1 (7-37)receptoru uz priekškambaru miokarda šūnām, palielinot CAMP līmeni un veicinot Epac2 membrānas translokāciju, tādējādi veicinot ANP izdalīšanos. ANP veicina gludo muskuļu šūnu relaksāciju un vazodilatāciju, izmantojot CGMP, veicina nātrija izdalīšanos caur nierēm urīnā un galu galā noved pie asinsspiediena pazemināšanās. Cilvēka glikagonam līdzīga peptīda-1 ietekme uz asins lipīdiem:
Iedarbojas uz aknām
palielinot aknu B oksidāciju, samazinot tauku veidošanos un taukskābju uzņemšanu, tādējādi samazinot aknu steatozi, palielinot makrofāgu aktivitāti, palielinot holesterīna klīrensu un galu galā samazinot VLDL veidošanos.
Iedarbojas uz zarnu šūnām
Lipīdu uzsūkšanās un hilomikronu sintēzes regulēšana zarnu šūnu līmenī, regulējot gēnus, kas saistīti ar holesterīna un taukskābju uzņemšanu un transportēšanu.
Netiešā ietekme
Cilvēka glikagonam līdzīgais peptīds-1 stimulē insulīna sekrēciju aizkuņģa dziedzerī, kas var kavēt adipocītu lipolīzi, izraisot brīvo taukskābju līmeņa pazemināšanos un zarnu hilomikronu ražošanas samazināšanos. Cilvēka glikagonam līdzīgais peptīds-1 kavē kuņģa iztukšošanos un samazina glicerīna uzsūkšanos zarnās, tādējādi samazinot hilomikronu veidošanos.
Cilvēka glikagonam līdzīgais peptīds-1 kavē glicerīna uzsūkšanos, iedarbojoties uz zarnu simpātiskās nervu sistēmas signāliem, traucē tauku veidošanā un glicerīna uzglabāšanā iesaistīto gēnu ekspresiju, kā arī samazina hilomikronu veidošanos. Cilvēka glikagonam līdzīgais peptīds-1 pozitīvi ietekmē sirds un asinsvadu sistēmas darbību, paaugstina tā izdalīšanos un sirds un asinsvadu sistēmas darbību: rodas nātrija pārslodze un tilpuma paplašināšanās, samazinot ūdens un nātrija aizturi cūkām.
Endogēno GLP-1 organismā ātri noārda enzīms DPP-IV (dikināze) ar pusciklu tikai aptuveni 2 minūšu garumā, kam nepieciešama nepārtraukta infūzija 24 stundas, lai apmierinātu klīniskās ārstēšanas vajadzības.
Lai novērstu šo trūkumu, GLP-1 analogam (Liraglutīdam) tika veiktas divas modifikācijas, kuru pamatā bija GLP-1 endogēnā struktūra: vienai 26. pozīcijā tika pievienota 16 oglekļa palmitīnskābes sānu ķēde, bet otra arginīnu aizstāja ar lizīnu 34. pozīcijā. Šīs strukturālās izmaiņas izraisa tā lēnu uzsūkšanos, padarot to mazāk absorbējošus audus. ar DPP-V enzīmiem. Pusperiods tiek pagarināts līdz 13 stundām, un hipoglikēmiskais efekts var ilgt 24 stundas. Tikmēr liraglutīda un cilvēka GLP-1 97% homoloģijas dēļ tas reti ražo antivielas un ir plaši izmantots klīniskajā praksē.
Mehānisms,GLP-1 (7-37)No glikozes koncentrācijas asinīs atkarīga hipoglikēmija ir saistīta ar proteīnkināzes A (PKA) atkarību no glikozes koncentrācijas, slēdzot jonu kanālus.
Cilvēka glikagonam līdzīgais peptīds-1 saistās ar GLP-1 receptoru kopā ar G proteīnu uz B šūnu membrānas, aktivizējot adenozīna ciklāzi (AC), stimulējot G proteīnu. Pēc aktivācijas adenilāta ciklāze (AC) var katalizēt ATP, lai radītu ciklisku adenozīna monofosfātu (CAMP). CAMP ir otrais vēstnesis, kas stimulē insulīna izdalīšanos no B šūnām ar GLP-1, un, palielinoties AMP koncentrācijai, tas aktivizē proteīnkināzi A (PKA).
Kālija jonu kanālu slēgšana ar PKA ir atkarīga no glikozes koncentrācijas, un tikai tad, kad ATP/ADP līmenis sasniedz noteiktu līmeni, kālija jonu kanālus var aizvērt, tādējādi palīdzot aktivizēt iniciācijas ceļu. Pēc aktivācijas ceļa aktivizēšanas šūnu membrānas depolarizācija izraisa pastiprināšanas ceļu. GLP-1 var vēl vairāk iedarboties uz amplifikācijas ceļu, palēnināt kalcija jonu kanālu inaktivāciju, pagarināt kalcija jonu koncentrācijas maksimālo laiku, palielināt kalcija jonu koncentrāciju, veicināt insulīnu saturošu vezikulu eksocitozi un palīdzēt pazemināt cukura līmeni asinīs. Samazinoties glikozes koncentrācijai, samazinās ATP un ADP attiecība, kas padara to nepietiekamu, lai aizvērtu kālija kanālus. Zemā ATP un ADP attiecība neļauj PKA efektīvi iedarboties uz kālija kanāliem. Kālija kanālu iniciācijas ceļš nevar tikt aktivizēts, tāpēc insulīns nevar izdalīties. Tātad GLP-1 spēja uztvert glikozes koncentrācijas izmaiņas ir patiesi no glikozes koncentrācijas atkarīga insulīna sekrēcijas veicināšana.
GLP-1(7-37)ir 31-amino-skābes zarnu inkretīna hormons (oficiāli zināms kā cilvēka glikagonam līdzīgais peptīds-1). Tā ķīmiskās īpašības aptver vairākus aspektus, piemēram, molekulāro struktūru, fizisko stāvokli, šķīdību, stabilitāti un reaktivitāti. Turpmākajā analīzē galvenā uzmanība tiks pievērsta galvenajām ķīmiskajām īpašībām.
Molekulārā struktūra un sastāvs
Aminoskābju secība
GLP-1(7-37) aminoskābju secība ir:
HAEGTFTSDVSSYLEGQAAKEFIAWLVKGRG (viena{0}}burta saīsinājums) vai
Viņas 5}}Gln-Ala-Ala-Lys-Glu-Phe-Ile- Ala-Trp-Leu-Val-Lys-Gly-Arg-Gly (trīs{30}}burtu saīsinājums).
Šī secība ir savienota ar amīda saitēm, veidojot lineāru polipeptīdu ķēdi, kas satur vairākas polāras (piemēram, Ser, Thr) un ne-polāras (piemēram, Leu, Val) aminoskābes, piešķirot tai amfipātiskas īpašības.
Molekulārā formula un molekulmasa
Molekulārā formula: C₅₁H228N4₀O4₇
Molekulmasa: 3355,72 Da (precīza masa ir 3355,666 Da, dažādi avoti var nedaudz atšķirties aprēķinu metožu dēļ).
Tā molekulmasa ir mērena un pieder pie tipiskiem peptīdu savienojumiem.
pH vērtība un lādiņa sadalījums
GLP-1(7-37) satur vairākas skābes (piemēram, Glu, Asp) un bāzes (piemēram, Arg, Lys) aminoskābes. Paredzams, ka izoelektriskais punkts (pI) būs gandrīz neitrāls (konkrētā vērtība ir jānosaka eksperimentāli). Fizioloģiskā pH (7,4) apstākļos molekulai ir negatīvs lādiņš, un tā var saistīties ar šūnas membrānu vai receptoru, izmantojot elektrostatisku mijiedarbību.
Fiziskais stāvoklis un izskats
Izskats
GLP-1(7-37) parasti ir balts vai gandrīz balts ciets pulveris, kura tīrība ir lielāka vai vienāda ar 95% (noteikts ar HPLC). Augstas tīrības pakāpes produkts ir viendabīgā pulvera formā un nesatur redzamus piemaisījumus vai gabaliņus.
Blīvums un refrakcijas indekss
Blīvums: paredzamā vērtība ir 1,48 ± 0,1 g/cm³ (var rasties nelielas svārstības dažādu avotu kristālisko formu atšķirību dēļ).
Refrakcijas indekss: paredzamā vērtība ir 1,660 (aprēķināts, pamatojoties uz molekulārās struktūras simulāciju).
Šie parametri atspoguļo blīvuma pakāpi cietā stāvoklī un tā optiskās īpašības.
Šķīdība un šķīdinātāja izvēle
Šķīdība ūdenī
GLP-1(7-37) šķīdība ūdenī ir zema (< 0.1 mg/mL), but it can be significantly improved by adjusting the pH:
Skābie apstākļi (pH ≈ 1): šķīdība ir lielāka vai vienāda ar 50 mg/mL (14,90 mM) 0,1 M HCl. Ārstēšana ar ultraskaņas palīdzību var vēl vairāk uzlabot šķīdību.
Neitrāli apstākļi: Šķīdība ievērojami samazinās. Tīru ūdeni nedrīkst tieši izmantot pagatavošanai.
Šķīdība organiskajos šķīdinātājos
80% etiķskābes/ūdens šķīdums: šķīdība ir lielāka vai vienāda ar 10 mg/mL (2,98 mM), piemērots eksperimentiem, kuros nepieciešama organiskā šķīdinātāja palīdzība.
DMSO: Šķīdība < 1 mg/mL (gandrīz nešķīst vai nedaudz šķīst). Lietojiet piesardzīgi, lai neietekmētu polipeptīda aktivitāti.
Šķīdības optimizācijas stratēģijas
pH regulēšana: Skābie apstākļi (piemēram, HCl) var saraut starpmolekulāras ūdeņraža saites, palielinot šķīdību.
Ultraskaņas{0}}Palīdzēta šķīdināšana: samazina agregāciju fizisku traucējumu dēļ, uzlabojot šķīdināšanas efektivitāti.
Pakāpeniska šķīdināšana: vispirms izšķīdina nelielā daudzumā skābes šķīduma, pēc tam atšķaida līdz mērķa koncentrācijai.
Stabilitātes un uzglabāšanas apstākļi
Termiskā stabilitāte
GLP-1(7-37) is temperature-sensitive. High temperatures (>25 grādi) var izraisīt degradāciju vai agregāciju. Ieteicamā uzglabāšanas temperatūra ir -20 grādi, un ir jāizvairās no atkārtotas sasaldēšanas un atkausēšanas.
Gaismas stabilitāte
Tas jāuzglabā tumsā (piemēram, izmantojot brūnu pudeli vai alumīnija folijas iesaiņojumu). Gaismas iedarbība var izraisīt foto{1}oksidācijas reakcijas, sabojājot molekulāro struktūru.
Ķīmiskā stabilitāte
pH ietekme: Tā ir pakļauta hidrolīzei ekstremālā pH apstākļos (piemēram, spēcīgas skābes vai spēcīgas bāzes), zaudējot savu bioloģisko aktivitāti.
Oksidācijas jutība: tajā ir vairākas oksidējamas aminoskābes (piemēram, Met, Trp), un tā ir jādarbina ar inertas gāzes (piemēram, slāpekļa) aizsardzību.
Reakcijas aktivitātes un bioloģisko funkciju korelācija
Receptoru saistīšanās aktivitāte
GLP-1(7-37) iedarbojas, aktivizējot GLP-1 receptoru (GLP-1R). N-gala (His⁷-Glu²¹) un C-gala (Lys²⁸-Gly³⁷) reģioni ir izšķiroši, lai saistīties ar receptoriem. Ķīmiskās modifikācijas (piemēram, taukskābju ķēdes savienojums) var pagarināt tā pussabrukšanas periodu, taču galvenajām vietām ir jāpaliek aktīvām.
Enzīmu hidrolīzes jutība
To viegli noārda dipeptidilpeptidāze-4 (DPP-4), izraisot inaktivāciju. Dabiskā GLP-1(7-37) pussabrukšanas periods ir tikai 1-2 minūtes, un, lai palielinātu stabilitāti, nepieciešama strukturāla modifikācija (piemēram, liraglutīda taukskābju sānu ķēde).
Bioaktivitātes pārbaude
Tās spēja uzlabot insulīna sekrēciju tiek pārbaudīta, izmantojot šūnu eksperimentus (piemēram, INS-1 šūnas) vai dzīvnieku modeļus (piemēram, hiperglikēmisko skavas eksperimentu), apstiprinot tiešu korelāciju starp ķīmiskajām īpašībām un bioloģiskajām funkcijām.
FAQ
Kurš nevar lietot GLP-1?
+
-
Pirms GLP-1 terapijas sākšanas pacientiem ar tādiem stāvokļiem kā depresija vai ēšanas traucējumi var būt nepieciešami papildu apsvērumi. Dažos gadījumos šīs zāles var saasināt garīgās veselības problēmas, tāpēc ir svarīgi šos nosacījumus risināt kopā ar jebkuru svara zaudēšanas ārstēšanu.
Ko Ozempic dara ar tavu seju?
+
-
Straujš svara zudums, kas panākts ar Ozempic, var samazināt sejas apjomu, kā rezultātā āda kļūst vaļīga, līnijas un grumbas, vai arī iedobums kļūst pamanāmāks. Ir daži faktori, kas jāņem vērā jūsu svara zaudēšanas ceļojumā, lai palīdzētu novērst Ozempic seju. Dehidratācija var pastiprināt negatīvās sekas.
Kāds ir lētākais veids, kā iegūt GLP-1?
+
-
Ar apdrošināšanu: ja jūsu plāns sedz GLP{2}}1s, jūsu kopmaksa būs jūsu lētākā iespēja. FDA-Apstiprināts (maksa skaidrā naudā): vispārīgais liraglutīds pašlaik ir lētākais GLP 1 agonists, kas ir pilnībā FDA{5}}apstiprināts un pieejams pacientiem, kuri maksā skaidru naudu.
Populāri tagi: glp-1 (7-37) cas 106612-94-6, piegādātāji, ražotāji, rūpnīca, vairumtirdzniecība, pirkt, cena, lielapjoma, pārdošana